[發明專利]一種鹽酸咪達普利的制備方法

有效

• 申請號: 202110329487.8
• 申請日: 2021-03-28
• 公開（公告）號: CN113024632B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 劉宗杰
• 申請（專利權）人: 山東中健康橋制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/02;C07K1/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸咪達普利的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：

將3.50M₁kg水和1.02M₁kg磷酸氫二鈉混合溶解，與2.62M₁kg二氯甲烷、M₁kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸、2.00M₁ kg二氯甲烷、三光氣/二氯甲烷為0.37M₁kg：2.64M₁kg的混合液1依次攪拌加入反應釜中，控溫在20-30℃攪拌0.5-1.0h，取樣HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％時停止反應，靜置分液，有機相加入2.06M₁kg的2mol/L鹽酸溶液和2.24M₁kg的23.5％氯化鈉分別洗滌，靜置分液，加入0.50M₁kg無水硫酸鈉脫水1-2h，轉移有機相，過濾，二氯甲烷0.66M₁kg洗滌濾餅，將濾液和洗滌液合并，加入5.92M₁kg甲基叔丁基醚在30-40℃下攪拌5-10min，再加正庚烷2.04M₁kg降溫至15-25℃攪拌1-2h后，過濾，取正庚烷0.68M₁kg淋洗，真空干燥，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐，反應式如下：

(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯馬來酸鹽的合成：

將8.00M₂ kg甲苯加入反應釜中，再加入M₂ kg(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯，在氮氣保護下降溫至-35±5℃，攪拌，分批加入0.556M₂ kg叔丁醇鉀，每次加入1/5的量，間隔5-10min，控溫在-35±5℃攪拌0.5-1.0h，再滴加N-[1-(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐和甲苯為1.60M₂kg：5.50M₂kg的混合液2，在氮氣保護下控溫在-35±5℃攪拌1-2h，取樣HPLC中控，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯≤6.5％時停止反應，將反應液倒入冰醋酸/乙酸乙酯/水為0.27M₂kg：9.00M₂ kg：10.00M₂kg的混合液3中猝滅、過濾、分液，有機相加入13.00M₂ kg的23.0％氯化鈉洗滌，加入2.00M₂ kg無水硫酸鈉脫水1-2h，過濾，乙酸乙酯0.90M₂ kg洗滌濾餅，20-30℃下分批加入0.58M₂ kg馬來酸，每次加入1/5的量，間隔5-10min，攪拌11-15h，離心，用0.90M₂ kg乙酸乙酯淋洗濕品，真空干燥，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯馬來酸鹽，反應式如下：

(3)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸鹽酸鹽的合成：

在反應釜中加入M₃ kg(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯馬來酸鹽和4.58M₃ kg二氯甲烷，攪拌分散，再加入碳酸鉀/水為0.25M₃ kg：5.00M₃ kg的混合液4，攪拌10-20min，靜置分層，有機相用10.8％氯化鈉2.24M₃ kg洗滌一次，轉移有機相，加入0.5M₃ kg無水硫酸鈉，脫水1-2h，過濾，二氯甲烷1.32M₃ kg洗滌濾餅，降溫10-20℃，加入5.28M₃ kg濃度為15.0％-17.5％的氯化氫二氧六環溶液，攪拌，升溫至25-35℃攪拌3-5h，取樣HPLC中控，(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯馬來酸鹽≤2.0％時停止反應，20-30℃攪拌1-2h，二氯甲烷1.32M₃kg淋洗，真空干燥，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸鹽酸鹽，即鹽酸咪達普利粗品，反應式如下：

(4)鹽酸咪達普利粗品的精制：

將1.97M₄ kg甲醇和M₄kg鹽酸咪達普利粗品依次攪拌加入到反應釜中，20-30℃攪拌10-30min，過濾，滴加13.50M₄kg乙酸乙酯1-2h，在20-30℃攪拌1-2h，過濾，0.88M₄kg體積比為1:5的甲醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空干燥，得到鹽酸咪達普利；

所述的M₁是1、10或20；

所述的M₂是1、10或20；

所述的M₃是1、10或20；

所述的M₄是1、10或20。