[發明專利]6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110328638.8
• 申請日: 2021-03-26
• 公開（公告）號: CN113121521B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 喬春華;范東光
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61P31/06;A61K31/5415
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明公開了6?位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制備方法與應用。本發明對苯并噻嗪酮骨架苯環進行創造性改變，尤其對取代基進行創造性變化，得到的一系列的化合物，取得預料不到的技術效果；具體的，與其他苯并噻嗪酮衍生物相比，6?位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物對肝微粒體酶更穩定，代謝半衰期T_1/2更長、水溶性更好。

技術領域

本發明的技術領域是有關抗菌藥物的應用，具體為6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

結核病是傳染性疾病中的一種，以苯并噻嗪酮（BTZ)為骨架，靶向DprE1的抗結核藥物，現在研發階段的是BTZ043 (phase I)和pBTZ169（phase II)，與現有臨床一線用藥異煙肼（MIC 0.5 μM）相比，具有明顯體外抗菌優勢。但是，現有苯并噻嗪酮抗結核藥物，水溶性差，成藥性不夠好，在人肝微粒體代謝半衰期短；而且，臨床評價期藥物的高失敗率，更多候選藥物的研發值得期待。

發明內容

本發明對苯并噻嗪酮側鏈位置進行創造性改變，尤其對哌嗪環進行創造性變化，得到的一系列的化合物，取得預料不到的技術效果；重要的是，與現有研究階段的苯并噻嗪酮抗結核藥物相比，本發明的化合物具有水溶性更好、更長的人肝微粒體代謝半衰期，具有更好的成藥性。

本發明采用如下技術方案：

一種6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，其化學結構式如下：

其中，R¹為氫、甲基或者乙基；R²為氫、甲基或者乙基；R³為鹵素。

優選的，6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化學結構式如下：

本發明公開了上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物作為結核菌抑制的應用，或者在制備抗結核藥物中的應用。

本發明公開了含有上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的藥物組合物作為結核菌抑制的應用，或者在制備抗結核藥物中的應用；所述結核包括活動性結核、單耐藥結核、多耐藥結核、廣泛多耐藥結核；所述結核包括肺結核、肺外結核；桿菌包括結核分枝桿菌、麻風桿菌，棒狀桿菌或者諾卡式菌。

本發明公開了以上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物為活性成分的藥物組合物；所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒、糖漿、粉劑或者注射劑；可以將本發明苯并噻嗪酮衍生物為活性成分與常規藥物載體組合，得到藥物組合物。

本發明公開了上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的的制備方法，如下：化合物A5與疊氮化合物反應，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；或者化合物A4與化合物BC反應，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；或者化合物A4與化合物D2反應，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；

所述化合物A5的化學結構式如下：

疊氮化合物的化學結構式如下：

化合物A4的化學結構式如下：

化合物BC的化學結構式如下：

化合物D2的化學結構式如下：

其中，R¹為氫、甲基或者乙基；R²為氫、甲基或者乙基；R³為氫或者鹵素；X為O或者S。