[發明專利]一種抑制馬立克氏病病毒復制、預防或抗馬立克氏病的藥物

有效

• 申請號: 202110324729.4
• 申請日: 2021-03-26
• 公開（公告）號: CN112972476B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 艾永興;李占軍;許家翠;徐媛媛
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K31/498
• 分類號: A61K31/498;A61P31/22;A61P35/00
• 代理公司: 天津市尚文知識產權代理有限公司 12222
• 代理人: 黃靜

本發明提供了一種抑制馬立克氏病病毒復制的藥物，包括去泛素化酶UL36抑制劑，以及一種預防或抗馬立克氏病藥物。通過抑制病毒編碼的酶活性實驗、CEF細胞水平上進行藥物毒性實驗、病毒CPE抑制實驗和雞馬立克氏病模型實驗，本發明首次篩選出去泛素化酶UL36抑制劑DUBs?IN?1及其衍生物，不僅能夠在酶水平上抑制UL36的活性，在細胞水平上抑制馬立克氏病病毒的復制，還可在動物水平上抑制馬立克氏病腫瘤生長和內臟出血，且具有效果極強，劑量小的優點，可作為抗MD藥物廣泛用于養禽業防御馬立克氏病的生產實踐中。

技術領域

本發明涉及化合物應用領域，具體涉及DUBs-IN-1及其衍生物作為抑制馬立克氏病病毒復制以及抗馬立克氏病發生藥物的應用。

背景技術

馬立克氏病(MD)是一種由于雞感染致病型血清I型馬立克氏病病毒(MDV)而引起的高度傳染性、高致病性、淋巴組織增生性病毒性腫瘤病，此病世界各地廣泛存在，我國與埃及是此病的高發病率國家。因此，MD對我國的養禽業是重要威脅。雞是MDV最重要的自然宿主，MDV屬于細胞結合性的皰疹病毒科，其分子結構和基因組成與α皰疹病毒相似。除非是在嚴格的無特定病原體(SPF)條件下飼養,否則所有雞群都可能被感染，即便是經過疫苗免疫的雞群也不能幸免。MD被認為是嚴重危害世界養雞業的主要疫病之一，給世界家禽業帶來了巨大的經濟損失。

MD疫苗是目前廣泛用來防御MD的主要手段，自20世紀70年代以來，疫苗在家禽養殖業開始普遍用于MD的控制。已經有研究表明，接種MD疫苗能在一定程度上減少雞體發生MD惡性腫瘤和免疫抑制的概率，但MDV仍然可以感染經MD疫苗免疫的雞，疫苗的免疫作用不能阻止雞體內病毒的復制、成熟和釋放。因此，經MD疫苗免疫并被MDV感染而不發病的雞，就成為MDV新的傳染源，同時，由于疫苗免疫引起的免疫壓力，造成MDV毒力不斷增強，進而造成新疫苗使用約10年，就會有毒力更強的MDV毒株的出現。因此，上述原因造成病毒突破疫苗免疫防御引起MD的暴發，是養禽業的重大威脅。而抑制MDV在雞細胞內的復制是切斷傳染源，扼制MDV毒力增強的最有效辦法，也是控制MD暴發，增強疫苗的防御效果的關鍵。

DUBs-IN-1中文名稱為9-[(苯甲氧基)肟]-9H-茚并[1,2-B]吡嗪-2,3-二甲腈，中文別名為9-芐氧基亞氨基-9H-茚并[1,2-B]吡嗪-2,3-二甲腈，其CAS號為924296-18-4，其分子式為C₂₀H₁₁N₅O，相對分子質量為337.33，是一種蛋白酶抑制劑。其藥理功能目前還未見報道，且至今也未見任何關于DUBs-IN-1抗MD或任何抑制MDV病毒復制的報道。其結構式如下：

DUBs-IN-2，CAS號是924296-19-5，分子式是C15H9N5O，分子量是275.26，是DUBs-IN-1的一種衍生物，是一種蛋白酶抑制劑。其藥理功能目前還未見報道，且至今也未見任何關于DUBs-IN-2抗MD或任何抑制MDV病毒復制的報道。其結構式如下：

DUBs-IN-3，CAS號是924296-17-3，分子式是C16H9N5O，分子量是287.28，是DUBs-IN-1的一種衍生物，是一種蛋白酶抑制劑。其藥理功能目前還未見報道，且至今也未見任何關于DUBs-IN-3抗MD或任何抑制MDV病毒復制的報道。其結構式如下：

發明內容

本發明為了抗雞MD的發生，抑制MDV在雞細胞內的復制，提高MD疫苗防御效果，扼制MDV毒力的增強，提供了一種DUBs-IN-1及其衍生物作為抑制MDV復制和抗雞MD藥物的新用途，基于MDV編碼的去泛素化酶UL36活性抑制系統，以及細胞接種病毒和馬立克氏病動物模型，篩選出DUBs-IN-1及其衍生物在安全濃度下能有效地抑制MDV的復制、攻毒實驗動物模型腫瘤的產生。