[發明專利]一種能聯合免疫細胞增強腫瘤殺傷能力的雙特異性抗體及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110322831.0
• 申請日: 2016-04-14
• 公開（公告）號: CN113292654A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 于浩洋;李正成;蘇靜
• 申請（專利權）人: 本康生物制藥（深圳）有限公司
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;A61K39/395;A61P35/00;G01N33/574
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 彭昶

本發明提供了一種能聯合免疫細胞增強腫瘤靶向殺傷能力的雙特異性抗體及其制備方法和應用。通過采用化學方法連接抗體和可降解的納米顆粒，一個納米顆粒上同時連接兩種或兩種以上多個抗體分子，其中一種抗體能夠特異結合免疫細胞，另一種或幾種抗體可以特異結合腫瘤細胞，從而起到增強免疫細胞靶向特異殺傷腫瘤細胞的效果。

技術領域

本發明涉及免疫醫學領域，尤其涉及一種能聯合免疫細胞增強腫瘤靶向殺傷能力的雙特異性抗體及其制備方法和應用。

背景技術

2008年《新英格蘭醫學雜志》報道1例晚期黑色素瘤的免疫治療取得成功，該患者為全身多處轉移病例，經自身CD4+T細胞治療后所有病灶消失，經隨訪26個月長期生存。2010年FDA批準Dendreon Corporation(丹德里昂公司)自體免疫細胞治療技術用于前列腺癌臨床應用，2011年的諾貝爾醫學獎也授予了從事腫瘤免疫治療相關的3位科學家，預示了免疫治療在惡性腫瘤治療領域的廣闊前景。

近幾年，利用基因修飾誘導的T細胞免疫治療腫瘤取得了良好的療效，為腫瘤的免疫細胞治療發展指明了新的方向。預示了免疫治療在惡性腫瘤治療領域的廣闊前景。

免疫細胞治療技術經歷了LAK、CIK、DC-CIK的發展歷程，并朝著抗原負載的DC誘導T細胞(DiKat)、基因修飾的DC誘導T細胞(AV/LV-DC-CTL)以及基因修飾的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)方向飛速發展，目前由諾華公布的針對CD19靶點的B淋巴瘤臨床實驗結果宣布完全有效率達到了93％，更是突出了免疫細胞療法抗癌的前景。然而CAR-T因其細胞復雜的制備過程，高額的費用也同時讓人望而卻步，其每個療程的成本預計是50萬美元，并且目前也只是針對CD19陽性B淋巴瘤體現了良好療效，其局限性顯而易見。

如何研發一種可以加強免疫細胞療法的特異性和有效性，并具有簡單、方便使用等優點的免疫細胞治療技術是目前亟待解決的問題。

發明內容

本發明提供了一種雙特異性抗體及其制備方法和應用，特別是一種能聯合免疫細胞增強腫瘤靶向殺傷能力的雙特異性抗體及其制備方法和應用。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供了一種能聯合免疫細胞增強腫瘤靶向殺傷能力的雙特異性抗體，所述的雙特異性抗體包括結合在效應T細胞上表達的抗原的第一抗體部分和結合在靶細胞上表達的抗原的第二抗體部分。

本發明中所述的第二抗體部分可以是一種或多種抗體，其均可以結合靶細胞。

本發明中，所述第一抗體部分和第二抗體部分通過納米材料進行連接。其連接方式可采用利用納米顆粒表面的羧基和抗體的氨基連接。

“多特異性抗體”是可以同時結合至少兩個具有不同結構的靶標(例如，兩個不同的抗原、在同一抗原上的兩個不同表位、或半抗原和/或抗原或表位)的抗體。“雙特異性抗體”是可以同時結合兩個具有不同結構的靶標的抗體。本文所述的“多特異性抗體”或“雙特異性抗體”包括通過納米材料連接的結合不同靶標的多種或兩種抗體(例如兩種單克隆抗體)。本文所述的多特異性抗體或雙特異性抗體可以具有通過納米材料連接的至少一種特異性結合T細胞的抗體和至少一種特異性結合由患病細胞、組織、器官或病原體產生或與其相關的抗原(例如腫瘤相關抗原)的抗體。

本發明以免疫細胞靶向治療為原則，利用抗體的特異性結合能力，將能夠特異識別腫瘤細胞和腫瘤殺傷細胞的抗體用臨床可用的降解的納米材料連接起來，從而形成雙特異性抗體。與抗癌單抗相比較，大多數抗癌單抗作為治療疾病的藥物主要基于其固有的生物學功能包括：補體介導的細胞毒性作用(CDC)、抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)凋亡誘導、調理吞噬等。本發明的雙特異性抗體是其一邊特異性識別并結合腫瘤細胞，另一邊識別并結合殺傷性T淋巴細胞，從而幫助T細胞識別腫瘤細胞，并拉近腫瘤細胞和殺傷性T淋巴細胞之間的物理距離，方便T淋巴細胞殺傷腫瘤細胞，起到加強免疫細胞療法的特異性和有效性的目的。