[發明專利]一種布立西坦片劑的干法制粒工藝

在審

• 申請號: 202110319785.9
• 申請日: 2021-03-25
• 公開（公告）號: CN112933059A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 邰文鈺;徐成苗;宋迎權;方水霞;周波;高黎麗;董王明;劉美玲
• 申請（專利權）人: 浙江昂利康制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K47/38;A61K47/40;A61K47/36;A61K47/26;A61K47/12;A61P25/08
• 代理公司: 紹興市知衡專利代理事務所(普通合伙) 33277
• 代理人: 仵君粉

本申請提供一種布立西坦片劑的干法制粒工藝，屬于細粒狀的丸劑、錠劑或片劑醫藥配置品技術領域。由干法制粒而成的片芯與包衣組成，所述的藥物片芯包含15%?30%的布立西坦，包衣占總制劑的4%?8%。本發明布立西坦片劑可用于治療4歲及其以上患者的部分性癲癇發作，該干法制粒工藝可顯著降低生產成本，大大提高崩解性和溶出度，易于放大投產，有利于制藥企業生產。

技術領域

本申請涉及一種布立西坦片劑的干法制粒工藝，屬于細粒狀的丸劑、錠劑或片劑醫藥配置品技術領域。

背景技術

布立西坦為西坦類衍生物，具有廣泛的抗癲癇活性和較高的安全性，布立西坦是大腦突觸囊泡蛋白2a(SV2A)選擇性和高親和力的配體，SV2A是抑制癲癇部分性發作的重要位點。歐洲醫藥管理局(EMA)和美國食品藥品管理局(FDA)分別于2016年1月14日和2016年2月18日批準用于治療16歲及以上部分性發作型的癲癇患者，伴或不伴隨繼發全身性發作的輔助治療藥，商品名為由時比(UCB Pharm)公司設計并研發的三代抗癲癇藥物。公開號WO 01/62726的國際專利申請公開了2-氧代-吡咯烷衍生物及其制備方法，該文獻公開了化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-四氫-1H-吡咯-1-基]丁酰胺，已知其國際非專有名稱為布立西坦或布瓦西坦，即結構式(1)的化合物：

目前已批準上市的布立西坦制劑有口服片(規格：10、25、50、75、100mg)、口服液(規格：10mg/mL)、注射劑(規格：50mg/5mL單劑量瓶)。其中小兒患者推薦劑量見表1，其列出了4歲及以上成人和兒科患者的推薦劑量，在4歲至16歲以下的兒科患者中，推薦的給藥方案取決于體重，僅建議口服給藥。

表1：4歲及以上成人和兒科患者的推薦劑量

開始治療時，不需要逐漸增加劑量，應根據臨床反應和耐受性調整劑量。當口服給藥暫時不可行時，BRIVIACT注射劑可用于成年患者[見劑量和給藥方法(2.3)]。BRIVIACT注射液應以與BRIVIACT片劑和口服液相同的劑量和頻率靜脈給予成人患者。尚未研究在兒科患者中使用BRIVIACT注射劑。用BRIVIACT注射液臨床研究經驗是限制至4個連續天的治療。布立西坦那具有高滲透性，口服后迅速且幾乎被完全吸收，10～600mg范圍內藥代動力學與劑量成比例。

專利CN10229201 A公布了一種包含2-氧代-1-吡咯衍生物的藥物組合，其制備方法及其用于治療疾病的用途、所述藥物組合物包含布立西坦和賦形劑至少包含一種環糊精。目前在美國上市銷售的布立西坦片就采用起專利中的處方。其輔料包括：一水乳糖、無水乳糖、β-環糊精、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，鈣質及采用干法制粒工藝，其規格為：10、25、50、75、100mg。根據快速釋放口服制劑指導原則，滿足測試標準：在900mL 0.1N HCL中溶出度為85％。

專利CN10194567 A公布了一種藥物溶液、制備方法和治療應用，所述的口服溶液對兒童給藥火老年人在被要求吞咽固體制劑例如片劑或膠囊是可能存在的吞咽困難等問題進行了改進，大大改善了患者的依從性。目前美國上市的口服液就是采用該專利中的處方制備，其輔料包括:檸檬酸緩沖液、山梨醇溶液、三聚蔗糖等其他藥學上可接受的輔料。

專利CN102046253A公布了一種涉及包含布立西坦作為活性成分的藥物組合物，該發明特別涉及延長釋藥制劑，采用基質型控釋技術，利用基質在水中形成的親水凝膠層而控制藥物釋放。通過濕法制粒法，將布立西坦溶于純化水溶液和將其噴入粉末床制備顆粒。通過活性藥物成分溶出生成較小的孔，并且擴散到微晶顆粒外，微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素協同作用控制釋放速率。

但由于布立西坦極易溶于水，與水接觸后可迅速形成孔道，可能會破壞凝膠層的完整性，且這種凝膠層易受體內環境及外力影響，造成很大的個體內與個體間差異，成本較高也是這類技術的不足。

發明內容