[發明專利]基于黃單胞菌外源代謝物的殺菌化合物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110317693.7
• 申請日: 2021-03-25
• 公開（公告）號: CN113105424B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 張青葉;張紅雨;湯保賀;梁小龍;高敏;褚欣奕
• 申請（專利權）人: 華中農業大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07D339/06;A01N43/16;A01N43/28;A01P1/00
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 丁倩

本發明公開了基于黃單胞菌外源代謝物的殺菌化合物及制備方法和應用，所述殺菌化合物為化合物MB或化合物DB，其中所述化合物MB的結構式為：所述化合物DB的結構式為：本發明針對現有的廣譜殺菌劑產生膜抗性、通過細胞膜困難等技術問題，通過建立黃單胞菌的全基因組代謝網絡模型，并篩選鑒定出其特異性外源代謝物酪胺；將酪胺與現有殺菌劑木犀草素或稻瘟靈分別拼接合成了化合物MB或化合物DB，這兩種化合物可特異性抑制黃單胞菌的生長，進而有效改善了廣譜殺菌劑產生膜抗性的問題，抑制率顯著提高，而且有效減少了殺菌劑用量，且該方法成本低，效率高，具有廣闊的應用前景和經濟價值。

技術領域

本發明屬于藥物開發設計技術領域，具體涉及一種基于黃單胞菌外源代謝物的殺菌化合物及制備方法和應用。

背景技術

殺菌劑是用于防治由各種病原微生物的一類藥物，具有快速、高效和經濟效益高等優點，是醫學、獸醫和農業領域常用的一類藥物。但隨著廣譜殺菌劑的長期大規模使用，以及抗菌藥物濫用，導致耐藥菌甚至超級細菌的產生。殺菌劑抗性已經成為農業醫藥生產和農藥工業所面臨的最突出問題，世界衛生組織(WHO)呼吁全球應對耐藥菌抗性問題，新型高效殺菌劑，尤其是新型高效非廣譜類殺菌劑即專一性殺菌劑的研發迫在眉睫。

致病菌細胞膜通透性的改變是其抗性產生的主要作用機制，如致病菌對稻瘟靈殺菌劑產生的耐藥性機制就是致病菌細胞膜通透性的改變，通過降低親水性小孔的通透性，從而導致藥物進入細胞內的濃度降低，最終產生抗性。

不同致病菌在其正常生長過程中所需要的外源營養物質(即外源代謝物)會有所不同，這類外源代謝物是生物體正常生長所需但無法自身合成的物質，它們的跨膜吸收是通過特定載體蛋白轉運，因此不同生物對其自身生長所依賴的外源代謝物有著較強的特異性轉運能力。近年來，隨著代謝組學的深入研究，基因組規模代謝網絡的構建已成為公認的研究范式，KEGG、UniProtKB、Metacyc和Brenda等數據庫的不斷完善為代謝網絡的構建奠定了扎實的基礎。代謝網絡的拓撲結構不僅可以為物種的代謝能力提供重要見解，而且還可以為其生存場所和所需外源代謝物提供重要線索。基于代謝網絡拓撲結構，建立了多種算法用于外源代謝物的篩選與鑒定，這些算法能夠準確預測出各物種的外源代謝物種類和結構類型。

發明內容

本發明針對現有的廣譜殺菌劑產生膜抗性、通過細胞膜困難以及廣譜殺菌劑篩選技術存在缺陷等技術問題，提供了一種基于黃單胞菌外源代謝物的殺菌化合物及制備方法和應用，通過建立黃單胞菌的全基因組代謝網絡模型，并篩選鑒定出其特異性外源代謝物酪胺，并將酪胺與現有殺菌劑木犀草素或稻瘟靈分別拼接合成了化合物MB或化合物DB，這兩種化合物可特異性抑制黃單胞菌的生長，進而有效改善了廣譜殺菌劑產生膜抗性的問題，抑制率顯著提高，而且有效減少了殺菌劑用量，同時該方法成本低，效率高，具有廣闊的應用前景和經濟價值。

本發明的目的之一在于提供了基于黃單胞菌外源代謝物的殺菌化合物，所述殺菌化合物為化合物MB或化合物DB；

其中所述化合物MB的結構式為：

所述化合物DB的結構式為：

本發明的目的之二在于提供了一種殺菌劑，所述殺菌劑中包括有效量的所述化合物MB或化合物DB的任意一種或兩種。

本發明的目的之三在于提供了上述的殺菌化合物和/或殺菌組合物在抑制黃單胞菌中的應用。

進一步，所述化合物MB的濃度不低于0.095mM，所述化合物DB的濃度不低于0.361mM。

本發明的目的之四在于提供了上述殺菌化合物的制備方法，包括：

S1、篩選黃單胞菌的特異性外源代謝物酪胺；

S2、將酪胺與木犀草素拼接合成所述化合物MB或將酪胺與稻瘟靈拼接合成所述化合物DB。

進一步的，步驟S1中篩選的方法具體為：