[發(fā)明專利]一種富馬酸盧帕他定B晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110312117.3
• 申請日: 2021-03-24
• 公開（公告）號: CN113135897B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐貴遠(yuǎn);孫戰(zhàn)勝
• 申請（專利權(quán)）人: 北京嘉林藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07C57/15;C07C51/43
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;李旭

本發(fā)明提供一種富馬酸盧帕他定B晶型及其制備方法，所述B晶型，在8.0±0.2,11.7±0.2,12.5±0.2,13.6±0.2,16.2±0.2,16.8±0.2,19.6±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,22.2±0.2,23.1±0.2,24.3±0.2,26.8±0.2,28.5±0.2,30.6±0.2,32.7±0.2,34.6±0.2度處具有特征峰，本發(fā)明的富馬酸盧帕他定B晶型，雜質(zhì)含量低，將單雜降至0.1％以下，總雜降至0.3％以下。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種富馬酸盧帕他定B晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

富馬酸盧帕他定(Rupatadine fumarate)化學(xué)名為：8-氯-6，11-二氫-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶富馬酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

富馬酸盧帕他定在不同溶劑中存在不同晶型，見專利CN106188008A。

現(xiàn)有技術(shù)中富馬酸盧帕他定的制備方法主要采用的是摩爾數(shù)大致相等的盧帕他定和富馬酸在混合有機(jī)溶劑(如甲醇和乙酸乙酯或丙酮等)或者單一有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇等)中。其中甲醇?xì)埩粢筝^高，毒性較大；乙酸乙酯和乙醇對產(chǎn)品溶解度較低，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)中富馬酸盧帕他定的制備方法，如富馬酸盧帕他定的合成及雜質(zhì)研究文獻(xiàn)中的方法，會產(chǎn)生雜質(zhì)A

雜質(zhì)A和富馬酸盧帕他定結(jié)構(gòu)類似，不易去除，因此，找尋一種操作簡單、安全環(huán)保、穩(wěn)定及質(zhì)量好的富馬酸盧帕他定制備方法，在醫(yī)藥生產(chǎn)上有較大應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明將盧帕他定先成酸式鹽，再和富馬酸反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)PH值得到一種結(jié)晶的方法，解決了上述問題，同時(shí)得到一種富馬酸盧帕他定新的晶型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種富馬酸盧帕他定B晶型及其制備方法。

本發(fā)明的富馬酸盧帕他定B晶型，使用X-粉末衍射，以2θ角度表示的X-粉末衍射，在8.0±0.2,11.7±0.2,12.5±0.2,13.6±0.2,16.2±0.2,16.8±0.2,19.6±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,22.2±0.2,23.1±0.2,24.3±0.2,26.8±0.2,28.5±0.2,30.6±0.2,32.7±0.2,34.6±0.2度處具有特征峰。

本發(fā)明所述的富馬酸盧帕他定B晶型，其具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖；使用X-粉末衍射，以2θ角度表示的X-粉末衍射，在8.0,11.7,12.5,13.6,16.2,16.8,19.6,20.2,21.3,22.2,23.1,24.3,26.8,28.5,30.6,32.7,34.6度處具有特征峰。

本發(fā)明進(jìn)一步提供上述富馬酸盧帕他定B晶型的制備方法。

本發(fā)明的富馬酸盧帕他定B晶型的制備方法，包括以下步驟：

1)制備盧帕他定的酸鹽溶液，如盧帕他定鹽溶液或其游離堿溶液，其溶劑為水或與水混溶的有機(jī)溶劑的混合溶劑；

2)富馬酸鹽加入純化水中，攪拌溶清，加入有機(jī)溶劑混勻；

3)將步驟2)溶液加熱，將步驟1)溶液滴加入步驟2)溶液中，固體逐漸析出，然后滴加堿液，保溫?cái)嚢瑁?/p>

4)冷卻，析晶。過濾，烘干得富馬酸盧帕他定B晶型；

其中，所述步驟1)中酸鹽溶液是指鹽酸溶液、氫溴酸溶液、硫酸溶液，優(yōu)選鹽酸溶液；

所述步驟2)中的富馬酸鹽是指富馬酸二鈉、富馬酸二鉀、富馬酸二銨，優(yōu)選富馬酸二鈉；