[發明專利]一水頭孢曲松鈉化合物及其晶型、制備方法和制劑

有效

• 申請號: 202110306866.5
• 申請日: 2021-03-23
• 公開（公告）號: CN113105478B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 朱旭偉;趙曉寶
• 申請（專利權）人: 廣東金城金素制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12;A61K9/16;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

本發明涉及藥學領域，具體涉及一水頭孢曲松鈉化合物及其晶型、制備方法和制劑。本發明提供一水頭孢曲松鈉化合物及其晶型，所述晶型以2θ衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在5.7°，7.5°，8.3°，11.4°，13.9°，17.2°，20.3°，20.8°，23.0°，23.5°，26.7°處顯示有特征衍射峰，其中所述2θ衍射角的誤差為±0.2°。本發明所提供的一個結晶水的頭孢曲松鈉化合物，純度高，聚合物含量低，穩定性好；而且，雖然本發明的一水頭孢曲松鈉化合物結晶水含量低，但是在高濕度環境下卻帶來了更小的吸濕性，同是本發明提供的一水頭孢曲松鈉化合物具有較好的加工和粉狀性能，尤其適用于制備無菌粉針劑。

技術領域

本發明涉及藥學領域，具體涉及一水頭孢曲松鈉化合物及其晶型、制備方法和制劑。

背景技術

頭孢曲松鈉化學名為(6R，7R)-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亞氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽三倍半水合物。為白色或類白色結晶性粉末，無臭無味，有引濕性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。

中國藥典2020版對頭孢曲松鈉的雜質和聚合物有嚴格的限定，要求頭孢曲松鈉中最大單雜不得高于0.5％，總雜質不得高于2.0％，頭孢曲松聚合物不得高于0.5％。現有技術得到的頭孢曲松鈉產品質量水平基本以滿足藥典標準為目標，或是只有某一項指標明顯高于藥典標準，未能達到多個關鍵質量指標均高于藥典標準的水平。從不合格的頭孢曲松樣品項目來看，澄清度不合格占不合格樣品的70％以上，這與我們的結晶純化技術提出了更高的要求。另外隨著注射劑一致性評價的研究深入，原料藥粒徑、流動性等影響分裝準確性的因素越來越收到重視。

頭孢曲松鈉可以不同的結晶形式和水分子形成不同含水量的水合物，如中國專利申請CN 101747347 A公開了一種低結晶水頭孢曲松鈉晶體，所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體含有的水分子個數為1.5-2.5；中國專利申請CN 106317078 A公開了一種采用超分子機理制成的頭孢曲松鈉化合物及其制劑，所述頭孢曲松鈉結構是分子中含5個水分子，晶系為單斜晶系，空間群為P21/c；中國專利申請CN 109096307 A公開了一種一種3³/₄水頭孢曲松鈉化合物及其制法，每摩爾頭孢曲松鈉含3³/₄摩爾水；中國專利申請CN 109134503 A公開了一種四水頭孢曲松鈉化合物及其制法，每摩爾頭孢曲松鈉含四摩爾水。

雖然現有對頭孢曲松鈉水合物已有多篇報道，但是發展更加穩定、更適合工業生產以及更適宜制備劑型的頭孢曲松鈉化合物對醫藥工業來說仍具有工業價值和經濟價值。

發明內容

本發明的目的是克服相關技術中的缺陷，提供一種穩定性更好、更適合工業化生產的頭孢曲松鈉化合物。

本發明的目的通過以下技術方案實現。

一種如式(I)所示的一水頭孢曲松鈉化合物，分子式為:C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃·H₂O，

進一步地，所述一水頭孢曲松鈉化合物使用卡爾費休法測定水分重量含量為2.85～3.05％。

一種一水合頭孢曲松鈉化合物的晶型，所述晶型的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示，以2θ衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在5.7°，7.5°，8.3°，11.4°，13.9°，17.2°，20.3°，20.8°，23.0°，23.5°，26.7°處顯示有特征衍射峰，其中所述2θ衍射角的誤差為±0.2°。

一種一水頭孢曲松鈉化合物的制備方法，包括以下步驟：