[發明專利]一種ICG-MSNs納米材料及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110305580.5
• 申請日: 2021-03-23
• 公開（公告）號: CN113144216A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 王承瀟;楊波;孫麗晶;趙志遠;崔秀明;楊野;曲媛;劉源;熊吟
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K41/00;A61K45/06;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 昆明人從眾知識產權代理有限公司 53204
• 代理人: 李曉亞

本發明公開一種ICG?MSNs納米材料及其制備方法與應用，ICG?COOH和NH₂?MSNs通過共價鍵接合得到，ICG提供對肝癌病變部位的特異性靶向作用和滯留效應，同時可發揮光熱療法作用，二氧化硅介孔納米球緩控釋放藥物，實現光療化療一體化，通過包載不同藥物制備載藥復合物，同時給予兩種復合物聯合治療，實現了診療、化療光熱療一體的治療手段，增強治療效果。

技術領域

本發明涉及一種具有光熱療-化療一體化的肝靶向納米藥物緩控釋ICG-MSNs納米材料及其制備方法與其靶向肝癌治療藥物上的應用，屬靶向納米載藥材料技術領域。

背景技術

肝癌在全球范圍發病率居所有腫瘤第6位，致死率居第4位，在我國流行情況更加嚴重，發病率居第4位，致死率居第2位，肝癌常存在靶向藥物抵抗，導致療效不理想，迫切需要研發一種新的治療肝癌的藥物，進而提高肝癌病人生存率。

納米材料在藥物釋放領域引起了越來越多的關注，通過將藥物封裝在納米載體中，通過修飾賦予載體靶向性和刺激響應性，從而可以實現藥物在腫瘤組織內定向釋放。無機材料二氧化硅介孔它在結構和性能上具有獨特的優勢：具有可調的粒徑，通過調控可以使介孔二氧化硅的粒徑控制在50～300nm之間適合于活細胞的內吞、易功能化的表面以及良好的生物相容性、低毒性等特點。

吲哚菁綠(Indocyanine Green，ICG)是經美國FDA批準可以用于臨床近紅外光造影劑，也屬于一種良好的光敏劑，在近紅外光照射下，可以吸收光能并將其轉化為熱能或產生單線態氧發揮腫瘤殺傷作用，也被稱為光熱療法(PTT)。

當肝臟發生癌變致使肝臟細胞及毛細膽管受損，受損肝組織內肝細胞及毛細膽管細胞的分泌、排泄功能發生障礙，使ICG滯留在病變組織內，從而在肝癌組織中積累，可在肝癌滯留1-2周，熒光也因此延遲消失，從而特異性標記出肝癌病變組織，導致病變組織與正常組織形成強烈熒光對比，實時顯示出肝臟病灶的位置和大小，因此在肝臟腫瘤外科中體現出了較高的臨床應用價值。

發明內容

在本發明利用吲哚菁綠(ICG)對肝癌特異性標記的特性，將其作為肝癌治療的靶向引導物質，介孔二氧化硅(MSNs)為載體，利用二氧化硅的吸附作用包合難溶性的抗癌藥物，兩者通過共價鍵連接起來(ICG-MSNs)，構建ICG-MSNs納米粒子遞送系統，作為肝癌靶向載藥體系，可以通過包載不同藥物成為載藥復合物，同時給予多種藥物聯合治療，從而增強治療效果。

本發明提供一種ICG-MSNs納米粒子，是ICG-COOH和NH₂-MSNs通過共價鍵接合得到，ICG為靶向肝病變部位以及作為光熱療法藥物，二氧化硅介孔納米球起到緩控釋放藥物，從而達到特異性識別肝癌部位，并且滯留在肝部，可實現光療化療一體化的納米粒子釋放系統。

本發明還提供所述ICG-MSNs納米材料的制備方法，具體步驟如下：

(1)在乙腈(40mL)中加入1，1，2-三甲基苯并吲哚(1.0g，4.8mmol)和乙基碘(1.1g，7.2mmol)，85℃加熱回流24h，真空濃縮至溶液全部揮發得殘留物，向殘留物中加入乙醚(80mL)，用乙醚反復洗滌所得固體，即化合物1；

(2)向溶有1，1，2-三甲基苯并吲哚(5.7g，27.2mmol)的乙腈(MeCN)(240mL)中，加入6-碘己酸(8.6g，35.4mmol)，然后將混合物在105℃下加熱回流4天，真空濃縮反應混合物，向殘留物中加入乙醚(500mL)，所得固體用乙醚反復洗滌，得到化合物2；

(3)將化合物1(8.0g，22.0mmol)和戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽(6.3g，22.0mmol)加入到乙酸酐(160mL)中，懸浮液在100℃加熱1h，冷卻后，將反應混合物倒入水中(900mL)，用水反復洗滌所得固體，得到暗紅色固體即化合物3；