[發明專利]一種瑞戈非尼有關物質的分析方法

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• 申請號: 202110305339.2
• 申請日: 2021-03-19
• 公開（公告）號: CN115112780A
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 林萍;蘭公劍;鄒泓;張依;楊方秀;王進家;周正榮;林蓉瑩;徐丹;朱春霞
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/30;G01N30/34;G01N30/74;C07D213/81
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本發明提供了一種瑞戈非尼有關物質的分析方法，該方法采用反相高效液相色譜法，分離測定了瑞戈非尼和式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物、式X化合物、式XI化合物、式XII化合物、式XIII化合物、式XIV化合物、式XV化合物。本方法溶劑不干擾雜質檢測，方法專屬性良好，且該檢測方法簡便﹑靈敏度高﹑重復性好﹑準確度好，可以快速準確地進行供試品有關物質的定性及定量分析，保證瑞戈非尼質量的可控性。

技術領域

本發明涉及藥物分析領域，具體涉及一種瑞戈非尼有關物質的分析方法。

背景技術

瑞戈非尼(Regorafenib)是一種新型口服多激酶抑制劑，用于轉移性結直腸癌(CRC)、胃腸道間質瘤(GIST)及肝細胞癌(HCC)患者的治療。該藥已在美國、歐盟、日本等90多個國家和地區批準使用，于2017年3月24日獲CFDA批準上市許可，用于轉移性結直腸癌和胃腸道間質瘤患者的治療。

瑞戈非尼的化學名稱為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物，分子式為C₂₁H₁₅ClF₄N₄O₃·H₂O，分子量為500.83，瑞戈非尼通過抑制多種促進腫瘤生長蛋白質激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發生和腫瘤微環境信號傳導的維持。用于治療轉移性結直腸癌；先前接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部晚期，不能手術切除或轉移性胃腸道間質瘤 (GIST)患者。

在制備瑞戈非尼時，可能涉及以下雜質，其可能對產品質量造成影響，因此，急需一種能夠監測式II-XV化合物、在I化合物中的殘留量的分析方法，進而控制其以原型或結構類似的傳導雜質的形式傳遞到瑞戈非尼中的風險。

發明內容

本發明提供一種瑞戈非尼有關物質的分析方法，瑞戈非尼的結果如式I所示。

為實現上述目的，本發明的技術方案是：一種瑞戈非尼有關物質的分析方法，其特征在于：所述方法是高效液相色譜法，該方法其采用反相色譜柱，以磷酸二氫鉀緩沖液-乙腈的混合溶液作為洗脫液，按等度或梯度洗脫。

在一些實施方案中，本發明提供一種瑞戈非尼有關物質的分析方法，其特征在于：所述方法是高效液相色譜法，該方法其采用反相色譜柱，以流動相A和/或流動相B作為洗脫液，其中流動相A為磷酸二氫鉀緩沖液-乙腈，流動相B為乙腈。

所述流動相A中，磷酸二氫鉀緩沖液和乙腈的體積比為95：5。

在一些更為典型的實施方案中，以磷酸二氫鉀緩沖液-乙腈(95:5)為流動相A，以乙腈為流動相B，按下表進行梯度洗脫；

且在梯度洗脫過程中，流動相A比例與流動相B比例總和為100％；其中流動相A比例是指流動相A 體積占洗脫液總體積的百分比，流動相B比例是指流動相B占洗脫液總體積的百分比。

在一些實施方案中，所述磷酸二氫鉀緩沖液的濃度為0.005mol/L～0.2mol/L；在一些典型的實施方案中，所述磷酸二氫鉀緩沖液的濃度為0.02mol/L～0.04mol/L；在一些更為典型的實施方案中，所述磷酸二氫鉀緩沖液的濃度為0.02mol/L。

在一些實施方案中，所述洗脫液的流速為0.5～2mL/min；在一些典型的實施方案中，所述洗脫液的流速選自0.5～1mL/min；在一些更為典型的實施方案中，所述洗脫液的流速為1mL/min。