[發明專利]一種制備噴他佐辛中間體的方法

在審

• 申請號: 202110303540.7
• 申請日: 2021-03-22
• 公開（公告）號: CN112679363A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 李文森;張文琦
• 申請（專利權）人: 和鼎（南京）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C209/48
• 分類號: C07C209/48;C07C211/21;C07D211/48
• 代理公司: 北京云科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11483
• 代理人: 張飆

本發明屬于化學合成技術領域并提供了一種制備噴他佐辛中間體的方法。所述方法包括：在雷尼鎳的催化下，將質量含量為5~30%的氨氣的醇溶液與包含化合物XV（3?甲基?3?戊烯腈）的反應原料混合，以氫氣作為還原劑進行還原反應，將包含化合物XV的反應原料還原為包含化合物XVII（3?甲基?3?戊烯胺）的反應產物。在本發明所述的方法中，通過在氫氣還原過程中加入一定濃度的氨氣的醇溶液，不僅實現了反應壓力和反應溫度的大幅降低，同時反應時間大大縮短。在這種組合條件下，催化劑雷尼鎳的加料量也相對較少，非常有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體地涉及一種制備噴他佐辛中間體的方法。

背景技術

噴他佐辛在1967年由英國斯德林溫斯洛伯集團研制成功上市。噴他佐辛是苯并嗎啡烷的衍生物，對阿片受體兼有混合物的激動和拮抗作用，主要激動阿片κ受體，較大劑量時可激動σ受體，對μ受體具有部分激動或較弱的拮抗作用。噴他佐辛適用于中至重度疼痛的鎮痛，臨床應用廣泛。例如，術中輔助鎮痛、術后鎮痛、慢性疼痛治療、癌痛治療等均可適用。用于口服的噴他佐辛片劑，是目前唯一可口服的阿片受體激動拮抗鎮痛劑。

目前國內市場生產路線主要以氰乙酸為原料，與丁酮發生加成，得到3-甲基-3-烯-戊腈（化合物XV）再經過高壓（5~6MPa）加氫反應，得到3-甲基-3-戊烯胺（化合物XVII）。3-甲基-3-戊烯胺在酸的條件下，進行環合反應，得到關鍵中間體5,9-二甲基-2-羥基-6,7-丙駢嗎啡烷，最后與4-溴-2-甲基-丁烯反應得到噴他佐辛。

噴他佐辛中間體化合物XVII的合成來源可以參考文獻Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976）。

在合成噴他佐辛路線路線中，參考文獻Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976）公開的條路線直接、簡短，但是3-甲基-3-戊烯胺（XVII）的合成需要在壓力5~6MPa以上高壓下氫化，反應操作的安全系數低，且反應時間長達40小時，催化劑的投料量高（與原料的質量比在1.2以上），并不適用于工業化生產。

在目前現有的方法中，由于化合物XV不易純化，因此一般使用化合物XV與化合物XVI的混合物直接進行加氫反應，得到化合物XVII與化合物XVIII的混合產物。化合物XVII與化合物XVIII的混合產物收率見于文獻Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976），收率僅為55%。

因此，需要開發一種新的工藝，從而避免使用高壓反應，縮短反應時間，并提高安全系數以實現工業化生產。

發明內容

本發明的目的解決目前化合物XV（3-甲基-3-戊烯腈）合成化合物XVII（3-甲基-3-戊烯胺）的反應中存在的生產安全系數低（高壓）、效率低等不適于工業化生產的問題。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的。

本發明提供了一種制備噴他佐辛中間體XVII的方法，所述方法包括以下合成路線：

所述方法包括：在雷尼鎳的催化下，將質量含量為5~30%的氨氣的醇溶液與包含化合物XV的反應原料混合，以氫氣作為還原劑，在氫氣壓力為0.6~0.7 MPa、溫度為35~45℃的條件下進行還原反應，將包含化合物XV的反應原料還原為包含化合物XVII的反應產物。

在本發明所述的方法中，通過在氫氣還原過程中加入溶解有氨氣的醇溶液，不僅實現了反應壓力的大幅降低和很低的反應溫度，同時反應時間大大縮短。在這種組合條件下，催化劑雷尼鎳的加料量也獲得一定程度的降低，非常有利于工業化生產。另外，醇與產物XVII的沸點相差較大，使得醇與XVII的分離相對容易，不僅減少了物料的處理量，而且方便物料的轉移和投料。