[發明專利]具有一氧化氮/光動力協同抗菌、抗炎作用的納米復合體系及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110302431.3
• 申請日: 2021-03-22
• 公開（公告）號: CN113041348B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 張衡瑞;王佰亮;秦楠;褚曉瑩;高強;朱康寧;曹小文;楊梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院大學溫州研究院(溫州生物材料與工程研究所)
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/18;A61K47/04;A61P31/04;A61P31/02;A61P17/02;A61P29/00;B82Y5/00;B82Y40/00;A61K31/37
• 代理公司: 北京東方盛凡知識產權代理事務所(普通合伙) 11562
• 代理人: 張換君

本發明公開了一種具有一氧化氮/光動力協同抗菌、抗炎作用的納米復合體系及其制備方法與應用，該納米復合體系包括核殼結構的上轉換納米粒子，及包裹所述上轉換納米粒子的介孔二氧化硅，及負載在所述介孔二氧化硅上的AIE光敏劑、NO供體和改性聚乙二醇；實現了一種激光觸發兩種治療方式協同的目的，能高效利用產生的活性氧、一氧化氮及過氧亞硝酸根陰離子對細菌進行殺傷作用并保留高度生物安全性，其在S.aureus感染的細菌性角膜炎模型的治療中表現出優異的抗菌、抗炎效果，具備成為治療細菌性角膜炎替代策略的潛能。

技術領域

本發明涉及新型材料領域，特別是涉及一種具有一氧化氮/光動力協同抗菌、抗炎作用的納米復合體系及其制備方法與應用。

背景技術

細菌性角膜炎是由細菌感染導致的角膜炎癥，如果不及時治療，極易導致角膜穿孔、眼內感染甚至失明。目前，局部使用廣譜抗生素(如左氧氟沙星、莫西沙星等)是臨床上治療細菌性角膜炎的一線療法。然而，由于細菌對傳統抗生素的耐藥性越來越強，這類藥物的療效每況愈下。此外，傳統抗生素治療往往無法控制局部過度炎癥反應，即使消滅了角膜中的細菌，仍有約50％的病患最終遭受視力受損。因此，尋找兼具良好抗菌和抗炎功能的新型治療方式是細菌性角膜炎治療中的重要問題之一。

一氧化氮氣體治療(Nitric Oxide，NO)和光動力治療(Photodynamic Therapy，PDT)是近年發展起來的新型抗菌方法，已在多種疾病模型中療效確切。據報道，NO不僅能有效殺死細菌，還能通過降低腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)的表達，下調核因子-κB(Nuclear Factor-κB，NF-κB)參與抗炎過程。因其具有潛在的抗菌和抗炎作用，NO被認為是治療細菌性角膜炎的潛在療法。此外，眼睛是人體唯一的透光器官，基于良好的光穿透性，它為光動力治療提供了獨特的優勢。然而，由于日益增強的細菌耐藥性和細菌性角膜炎中細菌生物膜的快速發展，單一的治療手段效果差強人意。并且PDT產生的活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)可以與NO反應生成具有更強殺菌功能的過氧亞硝酸根陰離子(ONOO^-)，因此兩種手段協同治療細菌性角膜炎治療具有重要意義。雖然已公開了多種NO或PDT納米體系，關于兩者協同治療報道較少。(New Journal of Chemistry,2019,44,162-170.)報道了NO和PDT的協同治療，但需要不同波長的激光光源激發，在同一區域內同時產生NO和ROS并有效生成ONOO^-仍然是一個迫切需要解決的問題，因此構建單一波長響應的納米復合體系可控地產生上述反應物可能是最有效的途徑。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有一氧化氮/光動力協同抗菌、抗炎作用的納米復合體系及其制備方法與應用，以解決上述現有技術存在的問題，實現對細菌性角膜炎良好的抗菌、抗炎效果。

為實現上述目的，本發明提供了如下方案：

本發明提供一種具有一氧化氮/光動力協同抗菌、抗炎作用的納米復合體系，包括核殼結構的上轉換納米粒子，及包裹所述上轉換納米粒子的介孔二氧化硅，及負載在所述介孔二氧化硅上的AIE光敏劑、NO供體和改性聚乙二醇。

進一步地，所述核殼結構的上轉換納米粒子為NaYF₄:Yb³⁺,Tm³⁺@NaYF₄:Nd³⁺,Yb³⁺上轉換納米粒子，所述NaYF₄:Yb³⁺,Tm³⁺@NaYF₄:Nd³⁺,Yb³⁺上轉換納米粒子可以將980nm和808nm的激光轉化為紫外光和可見光。

進一步地，所述介孔二氧化硅的厚度為1-10nm。

進一步地，所述AIE光敏劑為四苯乙烯衍生物TPE-Ph-DCM，紫外吸收峰范圍為450nm-500nm，具有如下的化學結構式：