[發(fā)明專利]一種基于微反應(yīng)系統(tǒng)制備5,8-二氫-6H-異喹啉[3,2-α]異喹啉的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110299804.6
• 申請(qǐng)日: 2021-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN113072548B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳芬兒;唐培;李偉劍;陳文昌;陳煜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué);上海延安醫(yī)藥洋浦股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D455/03
• 分類號(hào): C07D455/03;C07D471/04
• 代理公司: 深圳市韋恩肯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44375
• 代理人: 李華雙

本發(fā)明提供了一種基于微反應(yīng)系統(tǒng)制備5,8?二氫?6H?異喹啉[3,2?α]異喹啉的方法。通過(guò)進(jìn)料泵將第一溶液和第二溶液引入第一微混合器中進(jìn)行混合。通過(guò)第一微混合器將芳基乙胺溶液和芳基醛溶液的混合物泵入裝有第一固定床反應(yīng)器中進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)。通過(guò)第二微混合器將經(jīng)脫水縮合反應(yīng)的混合物引入裝有第二固定床反應(yīng)器中進(jìn)行催化加氫。通過(guò)第三微混合器將經(jīng)催化加氫后的混合物料和飽和鹽酸的甲醇溶液引入微通道反應(yīng)器中進(jìn)行成鹽反應(yīng)，經(jīng)減壓濃縮、打漿、純化制得仲胺鹽酸鹽。在酸、脫水劑、添加劑的存在下，使仲胺鹽酸鹽和乙二醛溶液發(fā)生皮克特?施彭格勒反應(yīng)、傅里德?克拉夫茨羥烷基化及脫水串聯(lián)反應(yīng)，從而制得5,8?二氫?6H?異喹啉[3,2?α]異喹啉化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種微反應(yīng)系統(tǒng)連續(xù)制備5，8-二氫 -6H-異喹啉[3，2-α]異喹啉(I)的方法。

背景技術(shù)

5，8-二氫-6H-異喹啉[3，2-α]異喹啉(I)是合成鹽酸小檗堿等原小檗堿及四氫小檗堿的關(guān)鍵中間體。鹽酸小檗堿(berberine，黃連素)是從黃連、黃柏和三顆針等植物根莖中提取的一種具有眾多藥理活性的異喹啉類生物堿。鹽酸小檗堿在中國(guó)傳統(tǒng)中成藥中使用廣泛，具有清熱、解毒、瀉火等功能。其最初用于臨床上，具有抗菌作用，用于治療細(xì)菌性胃腸道炎癥和細(xì)菌性痢疾等適應(yīng)癥，也對(duì)腸易激綜合征導(dǎo)致的腹瀉表現(xiàn)出良好的療效。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿還具有調(diào)節(jié)血糖、脂質(zhì)代謝，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，抗心律失常，抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及抗病毒等方面的活性。因此，黃連素成了國(guó)內(nèi)外天然藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，而中間體二氫小檗堿的制備方法的開發(fā)尤為重要。

目前應(yīng)用化學(xué)合成策略制備二氫小檗堿的方法主要包括以下兩種：

在第一種方法中，如以下反應(yīng)路線所示出的，以四氫異喹啉、TMS保護(hù)的乙炔和溴代苯甲醛為起始原料，依次經(jīng)銅催化的Redox-A³反應(yīng)、鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)關(guān)環(huán)、Ley氧化、脫羧、還原，從而制得二氫小檗堿。二氫小檗堿經(jīng)碘氧化可進(jìn)一步制備得到小檗堿(Zhou，S.；Tong，R.Chem.-Eur.J.2016，22，7084-7089)。

在第二種方法中，如以下反應(yīng)路線所示出的，以苯乙胺和乙二醛單縮甲醇為起始原料，依次經(jīng)皮克特-施彭格勒反應(yīng)、還原胺化、傅里德-克拉夫茨羥烷基化、脫水反應(yīng)，從而制得二氫小檗堿。二氫小檗堿經(jīng)碘氧化可進(jìn)一步制備得到小檗堿 (Mori-Quiroz，L.M.；Hedrick，S.L.；De Los Santos，A.R.；Clift，M.D.Org. Lett.2018，20，4281-4284.)。

但上述方法具有一定的缺陷。例如，合成步驟相對(duì)繁瑣，操作復(fù)雜；制備過(guò)程需要價(jià)格昂貴的過(guò)渡金屬及過(guò)量的酸催化，因此產(chǎn)能低，成本高。

因此，開發(fā)一種工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、環(huán)境友好的5，8-二氫-6H-異喹啉[3，2-α] 異喹啉(I)的制備方法具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種制備5，8-二氫-6H-異喹啉[3，2-α]異喹啉(I)的方法，該方法的工藝簡(jiǎn)單、高效、成本低廉，并且環(huán)境友好。

具體地，本發(fā)明提供了一種基于微反應(yīng)系統(tǒng)制備式(I)5，8-二氫-6H-異喹啉[3，2-α]異喹啉的方法，

所述微反應(yīng)系統(tǒng)包括連通的進(jìn)料泵、第一微混合器、第一固定床反應(yīng)器、第一背壓閥、氣體質(zhì)量流量計(jì)、第二微混合器、第二固定床反應(yīng)器、冷凝器、氣液分離器、第二背壓閥、第三微混合器、微通道反應(yīng)器和第三背壓閥；所述方法包括以下步驟：