[發明專利]一種基于微反應系統制備5,8-二氫-6H-異喹啉[3,2-α]異喹啉的方法

有效

• 申請號: 202110299804.6
• 申請日: 2021-03-19
• 公開（公告）號: CN113072548B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 陳芬兒;唐培;李偉劍;陳文昌;陳煜
• 申請（專利權）人: 四川大學;上海延安醫藥洋浦股份有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07D471/04
• 代理公司: 深圳市韋恩肯知識產權代理有限公司 44375
• 代理人: 李華雙

1.一種基于微反應系統制備5,8-二氫-6H-異喹啉[3,2-α]異喹啉(I)的方法，

其特征在于：

所述微反應系統包括連通的進料泵、第一微混合器、第一固定床反應器、第一背壓閥、氣體質量流量計、第二微混合器、第二固定床反應器、冷凝器、氣液分離器、第二背壓閥、第三微混合器、微通道反應器和第三背壓閥；所述方法包括以下步驟：

(1)通過進料泵將第一溶液和第二溶液引入第一微混合器中，以進行混合，得到混合反應物料；將所述混合反應物料引入裝有脫水劑的第一固定床反應器中，以進行脫水縮合反應；其中，通過所述第一背壓閥向第一固定床反應器中的混合反應物料施加背壓，使物料混合均勻；所述第一溶液為芳基乙胺(IV)和有機溶劑的混合物，所述第二溶液為芳基醛(V)和有機溶劑的混合物；

(2)通過第二微混合器將步驟(1)中得到的經脫水縮合的混合反應物料和氫氣引入裝有還原劑的第二固定床反應器中，以進行催化加氫反應；將經催化加氫反應后的混合反應物料引入冷凝器進行冷凝，并經氣液分離器分離氣體組分；其中，通過所述第二背壓閥向氣液分離器中的混合反應物料施加背壓，使物料混合均勻；

(3)通過第三微混合器將步驟(2)得到的經氣液分離的混合反應物料和第三溶液引入微通道反應器中，以進行成鹽反應；對成鹽反應后的混合反應物料進行減壓濃縮、打漿、純化，從而制得仲胺鹽酸鹽(II)；其中，通過所述第三背壓閥向微通道反應器中的混合反應物料施加背壓，使物料混合均勻；所述第三溶液為鹽酸和有機溶劑的混合物；以及

(4)在酸、脫水劑和添加劑的存在下，使仲胺鹽酸鹽(II)和第四溶液發生皮克特-施彭格勒反應、傅里德-克拉夫茨羥烷基化和脫水串聯反應，從而制得式(I) 的5,8-二氫-6H-異喹啉[3,2-α]異喹啉化合物；其中，所述第四溶液為乙二醛(III)和有機溶劑的混合物；

如以下反應路線所示出的：

X為單取代或二取代，其位于苯環上任意可取代的位置；X為氫、直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、直鏈或支鏈C₁～C₅烷氧基或鹵素；或者兩個X取代基連接在一起形成環；

Y為單取代或二取代，其位于苯環上任意可取代的位置；Y為氫、直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、直鏈或支鏈C₁～C₅烷氧基或鹵素；或者兩個Y取代基連接在一起形成環；

所述第一固定床反應器中還包括二氧化硅，所述二氧化硅與所述脫水劑質量比為(0.1～100):1；

步驟(1)中所述脫水劑為分子篩、分子篩、分子篩、13X分子篩、XH分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水氯化鈣和無水碳酸鉀中的任意一種或多種；

所述進料泵包括進料泵一和進料泵二，所述第一微混合器的一個入口與所述進料泵一連接，另一個入口與所述進料泵二連接；通過所述進料泵一和所述進料泵二分別將所述第一溶液和所述第二溶液引入所述第一微混合器中進行混合；所述第一微混合器的出口與所述第一固定床反應器的入口連接，所述第一固定床反應器的出口與所述第一背壓閥連接；

所述第二固定床反應器還包括二氧化硅，所述二氧化硅與所述還原劑的質量比為(0.1～100):1；

步驟(2)中所述還原劑為1～50wt％Pd/C、1～50wt％Pd(OH)2/C、1～50wt％Pt/C和1～50wt％PtO2中的任意一種或多種；

所述第二微混合器的一個入口與所述第一背壓閥的出口連接，所述第二微混合器的另一個入口與所述氣體質量流量計連接，所述第二微混合器的出口與所述第二固定床反應器的入口連接，所述第二固定床反應器的出口與所述冷凝器的入口連接，所述冷凝器的出口與所述氣液分離器的頂部第一接口連接，通過所述氣液分離器的頂部第二接口接入氮氣，用于給所述氣液分離器提供壓力，接入氮氣的壓力為0.3～120bar，所述第二背壓閥與所述氣液分離器的頂部第三接口連接；

步驟(3)中所述微通道反應器為管式微通道反應器或板式微通道反應器；

所述管式微通道反應器的內徑為0.1～50毫米；或者

所述板式微通道反應器的反應流體通道的水力直徑為0.1～50毫米；

所述進料泵包括進料泵三和進料泵四，所述進料泵三的入口與所述氣液分離器的底部出口連接，所述進料泵三的出口與所述第三微混合器的一個入口連接，所述第三微混合器的另一個入口與所述進料泵四連接，所述第三微混合器的出口與所述微通道反應器的入口連接，所述微通道反應器的出口與所述第三背壓閥連接。