[發明專利]一種消旋漢防己甲素的全合成新方法

有效

• 申請號: 202110293100.8
• 申請日: 2021-03-18
• 公開（公告）號: CN113045578B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 袁偉成;周鳴強;金慶平;陳宇;葛真真;戴艷群;金巖;王浩宇
• 申請（專利權）人: 浙江金華康恩貝生物制藥有限公司;成都麗凱手性技術有限公司
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種消旋漢防己甲素的全合成新方法，屬于藥物化學合成技術領域，本發明分別以廉價易得的5?溴香蘭素和4?羥基苯乙酸為起始物料合成化合物10，化合物10分別通過簡潔的路線合成化合物12和14，二者通過分子間和分子內Ullmann反應合成消旋漢防己甲素；其中，關鍵中間體12和14均通過化合物10合成，合成效率大大提高，原料得到最大化利用，是一條目前為止操作最簡便、成本最低的消旋漢防己甲素全合成路線。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成技術領域，尤其涉及一種消旋漢防己甲素的全合成新方法。

背景技術

漢防己甲素，又名粉防己堿，是從防己科植物粉防己(Stephamia?tetrandraS.Moore)?塊根中提取的一種生物堿，屬于雙芐基異喹啉類化合物，為新型鈣拮抗劑，是粉防己的主要有效成分。它具有消炎、鎮痛、降壓、抗矽肺、降低血糖、抗自由基損傷、抗肝纖維化和等抗腫瘤多種藥理作用，臨床用于單純性硅肺和煤硅肺，也用于早期輕度高血壓、風濕痛、關節痛、神經痛等，同時還用于肝癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌以及白血病的治療。結構如下式所示：

工業上主要通過植物提取的方式分離漢防己甲素，但是漢防己根中漢防己甲素的含量僅有1％左右，導致原材料需求量大，供不應求，三廢排放多，環保成本高。化學合成法能以廉價的化工品為起始原料，大批量連續生產，同時，溶劑等也可以回收后再利用，減少三廢排放，最大限度降低成本，相對于植物提取的方式有明顯優勢。因此，漢防己甲素化學合成工藝的研究具有十分重要的意義。

目前，有關漢防己甲素全合成的文獻報道很少。

J.Chem.Soc.1969,1547-1556采用直線式合成策略，以4-羥基-3-甲氧基苯乙酮為起始原料，通過14步反應合成漢防己甲素及其異構體，路線長，多個步驟反應條件苛刻，反應溫度大大超出了溶劑的沸點，存在很大風險，總收率僅有1％左右；

Org.Biomol.Chem.,2020,18,3047-3068通過Pictet-Spengler反應構建四氫異喹啉環，根據Ullmann反應及環合反應的先后順序不同，共提出了4條漢防己甲素及其異構體的合成路線，仍然采用直線式合成策略，以3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛和3-甲氧基酪胺為起始原料，經過10步反應合成漢防己甲素，該方法路線較短，但起始物料價格昂貴，反應過程中需要用到二異丙基氨基鋰、氫化鋁鋰等危險性高的試劑，僅適用于學術研究，應用到工業化生產存在很大的風險，可行性低；

中國專利申請CN109942593A由本申請的發明人發明，采取匯聚式合成策略，以化工品香蘭素和5-溴香蘭素為起始原料，分別合成出兩個四氫異喹啉中間體，再經過兩步Ullmann?反應合成消旋漢防己甲素，該方法主要原料廉價易得，反應條件溫和，合成效率較高，但?3-羥基-4-甲氧基苯乙酸價格昂貴，導致漢防己甲素的合成成本較高。

因此，開發一條新的漢防己甲素全合成路線具有重大意義。

發明內容

本發明的目的就在于提供一種操作簡便、成本較低的消旋漢防己甲素新的全合成方法，為光學純漢防己甲素化學合成生產工藝的開發奠定基礎。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是這樣的：一種消旋漢防己甲素的全合成新方法，其特征在于，包括下述步驟：

(1)以5-溴香蘭素為起始原料，在堿性條件下經羥基保護后合成化合物2；

(2)化合物2與硝基甲烷在催化劑作用下，經過Henry反應合成化合物3；

(3)化合物3經過還原劑還原合成化合物4；

(4)以4-羥基苯乙酸為原料，在堿性條件下與溴代試劑反應合成化合物5；

(5)化合物5在堿性條件下經羥基保護后合成化合物6；