[發明專利]一種消旋漢防己甲素的全合成新方法

有效

• 申請號: 202110293100.8
• 申請日: 2021-03-18
• 公開（公告）號: CN113045578B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 袁偉成;周鳴強;金慶平;陳宇;葛真真;戴艷群;金巖;王浩宇
• 申請（專利權）人: 浙江金華康恩貝生物制藥有限公司;成都麗凱手性技術有限公司
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種消旋漢防己甲素的全合成方法，其特征在于，包括下述步驟：

(1)以5-溴香蘭素為起始原料，在堿性條件下經羥基保護后合成化合物2；

(2)?化合物2與硝基甲烷在催化劑作用下，經過Henry反應合成化合物3；

(3)?化合物3經過還原劑還原合成化合物4；

(4)?以4-羥基苯乙酸為原料，在堿性條件下與溴代試劑反應合成化合物5；

(5)?化合物5在堿性條件下經羥基保護后合成化合物6；

(6)?化合物4和化合物6在縮合劑作用下，經過酸胺縮合反應合成化合物7；

(7)?化合物7在無水惰性溶劑中，在脫水劑作用下脫水關環合成化合物8；

(8)?化合物8經過還原劑還原合成化合物9；

(9)?化合物9與甲基化試劑反應合成化合物10；

(10)?化合物10分別在酸性條件和堿性條件下脫去羥基保護基合成化合物11；

(11)?化合物11在堿性條件下與甲基化試劑反應合成化合物12；

(12)?化合物10在催化劑作用下脫去鹵素合成化合物13；

(13)?化合物13在酸性或堿性條件下脫去羥基保護基合成化合物14；

(14)?化合物12與化合物14在催化劑及配體作用下，堿性、高溫條件下經過分子間Ullmann反應合成化合物15；

(15)?化合物15在酸性或堿性條件下脫去羥基保護基合成化合物16；

(16)?化合物16在催化劑及配體作用下，堿性、高溫條件下經過分子內Ullmann反應合成目標產物消旋漢防己甲素；

上述各化合物的結構式及反應式如下：

；

上述結構式中，R₁和R₂均為羥基保護基，其中，R₁選自叔丁基二甲基硅基、芐基、對甲氧基芐基或對甲苯磺酰基中的一種，R₂選自叔丁基二甲基硅基、芐基、對甲氧基芐基或對甲苯磺酰基中的一種。

2.根據權利要求1所述的一種消旋漢防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，堿性試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或三乙胺中的一種；羥基保護基選自叔丁基二甲基硅基、芐基、對甲氧基芐基或對甲苯磺酰基中的一種；溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙腈中的一種；

所述步驟(1)中，5-溴香蘭素與羥基保護試劑的摩爾比為1:1~1:4，反應溫度為0℃至回流，反應時間為3~10小時。

3.根據權利要求2所述的一種消旋漢防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，堿性試劑選自氫氧化鈉；羥基保護基選自芐基；溶劑選自二氯甲烷。

4.根據權利要求1所述的一種消旋漢防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中，催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸銨或三乙胺中的一種；溶劑選自硝基甲烷、乙醇、異丙醇或醋酸中的一種；

所述步驟(2)中，化合物2與硝基甲烷的摩爾比為1:1~1:5，催化劑用量為化合物2重量的10%~50%，反應溫度為50℃至回流，反應時間為10~20小時。

5.根據權利要求4所述的一種消旋漢防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中，催化劑選自三乙胺；溶劑選自乙醇。

6.根據權利要求1所述的一種消旋漢防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中，還原劑選自鋅粉、氫化鋁鋰或硼烷中的一種；溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃或甲苯中的一種；

所述步驟(3)中，化合物3與還原劑的摩爾比為1:1~1:10，反應溫度為0℃至回流，反應時間為6~20小時。

7.根據權利要求6所述的一種消旋漢防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中，還原劑選自氫化鋁鋰；溶劑選自四氫呋喃。