[發明專利]選擇性合成二氫菲啶或菲啶類化合物的方法

有效

• 申請號: 202110288940.5
• 申請日: 2021-03-18
• 公開（公告）號: CN113045496B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 張新迎;于彩云;徐園雙;范學森
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D221/12
• 分類號: C07D221/12;C07D221/18;C07D491/107
• 代理公司: 成都其高專利代理事務所(特殊普通合伙) 51244
• 代理人: 廖曾

本發明公開了選擇性合成二氫菲啶類化合物3或菲啶類化合物4的方法，屬于有機合成技術領域。以鄰芳基苯胺類化合物1與炔酸酯類化合物2為原料，在釕催化劑、添加劑和酸存在下，有機溶劑中升溫反應得到二氫菲啶類化合物3或菲啶類化合物4；本發明具有以下優點：1)合成過程簡單，從鄰芳基苯胺類化合物和炔酸酯類化合物出發，在釕催化劑催化下，通過改變反應溫度，可高選擇性地合成二氫菲啶或菲啶類化合物；2)原料價廉易得，反應條件溫和，操作簡便，底物的適用范圍廣。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及選擇性合成二氫菲啶或菲啶類化合 物的方法。

背景技術

作為一類重要的含氮稠雜環，菲啶結構單元廣泛存在于天然產物、藥物和功 能材料分子中。例如，白屈菜赤堿、兩面針堿及花椒寧堿等均屬于菲啶類生物堿， 其中，白屈菜赤堿具有抗細胞毒素、抗菌等活性，而兩面針堿及花椒寧堿則具有 顯著的抗癌活性。

此外，二氫菲啶及其衍生物不僅是一類重要的有機合成中間體，而且是石蒜 堿和白屈菜堿等具有生物活性天然產物的重要組成部分，臨床上可用于催吐、抗 癌以及治療胃腸絞痛、十二指腸潰瘍、類風濕性關節炎、外傷及癌性疼痛等。

目前，已有一些關于二氫菲啶和菲啶類化合物合成方法的報道，但這些文獻 方法仍然存在一定的局限性：如原料不易獲得、反應條件苛刻、合成路線長、產 物結構單一和不具有普遍應用性等問題。

因此，研究并開發從簡單易得的原料出發，通過改變反應條件來選擇性地合 成二氫菲啶或菲啶類化合物的新方法，具有十分重要的理論意義和實用前景。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了選擇性合成二氫菲啶或菲啶類化合物的方 法，該方法通過易得的鄰芳基苯胺類化合物和炔酸酯類化合物之間發生的串聯反 應，選擇性地合成了二氫菲啶或菲啶類化合物，具有原料簡單易得、操作簡便、 條件溫和、選擇性好及底物適用范圍廣等優點。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，選擇性合成二氫菲啶3或菲 啶類化合物4的方法，包括如下操作：鄰芳基苯胺類化合物1與炔酸酯類化合物 2，在釕催化劑、添加劑和酸存在下，有機溶劑中升溫反應得到二氫菲啶類化合 物3或菲啶類化合物4；反應方程式為：

其中，R¹為氫、鹵素、三氟甲基、芐氧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，R²為氫、鹵 素、三氟甲基、芐氧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，R³為C_1-6鏈狀烷基或C_1-6鏈狀 取代烷基，R⁴為C_1-4烷基。

進一步地，在上述技術方案中，所述取代基中，鹵素選自氟、氯、溴或碘。

進一步地，在上述技術方案中，所述釕催化劑為[Ru(p-cymene)Cl₂]₂{二氯雙 (4-甲基異丙基苯基)釕(II)}。采用其他金屬催化劑，如：[RhCp*Cl₂]₂{二氯(五甲 基環戊二烯基)合銠(III)二聚體}或Pd(OAc)₂{醋酸鈀}等時，僅檢測到少量目標產 物，采用[IrCp*Cl₂]₂{二氯(五甲基環戊二烯基)合銥(III)二聚體}或CoCp*(CO)I₂ {五甲基環戊二烯基羰基二碘合鈷}等時，反應未檢測到需要產物。

進一步地，在上述技術方案中，所述添加劑為六氟銻酸銀、三氟甲烷磺酸銀、 四氟硼酸銀或雙三氟甲烷磺酰亞胺銀鹽。其中，合成二氫菲啶類化合物3時，優 選添加劑為三氟甲烷磺酸銀或四氟硼酸銀；合成菲啶類化合物4時，優選添加劑 為三氟甲烷磺酸銀。