[發明專利]連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法

有效

• 申請號: 202110287850.4
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN113024440B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 洪浩;豐惜春;孫興芳;胡玉珊
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張美月

本發明提供了一種連續化合成取代吲哚?2?羧酸的方法。該取代吲哚?2?羧酸具有如下結構：R選自甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一種，該連續化合成取代吲哚?2?羧酸的方法包括：在堿性試劑作用下，使芳香醛和疊氮乙酸乙酯進行連續化縮合反應，得到縮合產物；將縮合產物進行連續化合環反應，得到合環反應產物，在連續化合環反應在具有至少一個壓力調節裝置的反應裝置中進行；使合環反應產物進行連續化水解反應，得到取代吲哚?2?羧酸。采用本發明提供的連續化合成取代吲哚?2?羧酸的方法能夠大大提高反應過程的安全性，上述工藝能夠實現自動化控制，這有利于節省操作者的勞動強度，縮短生產時間，從而有效降低生產成本。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體而言，涉及一種連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法。

背景技術

吲哚衍生物因其可以親和多種受體而被認為是設計藥物先導化合物的優勢結構。取代吲哚-2-甲酸是醫藥和農藥領域的重要中間體，隨著嘧啶類農藥和醫藥的深入開發，吲哚-2-甲酸作為中間體得到越來越廣泛的應用。

常見的吲哚環合成方法有Hemetsberger合成法、Bartoli合成法、Batcho-Leimgruber合成法、Fischer合成法、Fukuyama合成法等。其中Hemetsberger合成法共三步反應，疊氮乙酸乙酯與芳香醛縮合得到2-疊氮基-3-芳香基丙烯酸酯，然后加熱合環生成吲哚-2-羧酸酯衍生物，最后水解得到吲哚-2-羧酸。該方法的缺點為疊氮乙酸乙酯在堿性環境中不穩定，很可能引發分解放出大量氣體，在反應釜中有極大的安全隱患；同時關環反應過程需要比較高的溫度并且放出氮氣，批次操作風險比較高；此外上述合成路線的后處理涉及操作較多，生產周期長。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，以解決現有的批次化學反應合成吲哚環的過程中存在著極大的安全隱患，批次操作風險比較高，處理涉及操作較多，生產周期長的問題。

為了實現上述目的，本發明提供了一種連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，取代吲哚-2-羧酸具有以下結構：

R選自甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一種，連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法包括：在堿性試劑作用下，使芳香醛和疊氮乙酸乙酯進行連續化縮合反應，得到縮合產物；將縮合產物進行連續化合環反應，得到合環反應產物，且在連續化合環反應在具有至少一個壓力調節裝置的反應裝置中進行；及使合環反應產物進行連續化水解反應，得到取代吲哚-2-羧酸。

進一步地，連續化縮合反應包括：在堿性試劑作用下，使芳香醛和疊氮乙酸乙酯依次在第一反應溫度和第二反應溫度下進行連續化羥醛縮合反應，得到縮合產物，其中第二反應溫度高于第一反應溫度。

進一步地，第一反應溫度為-25～0℃，物料的平均停留時間為0.5～2h；第二反應溫度為0～20℃，物料的平均停留時間為1～2h。

進一步地，芳香醛和疊氮乙酸乙酯及堿性試劑的摩爾數之比為1:(2～4):(2～4)；堿性試劑選自甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉組成的組中的一種或多種。

進一步地，連續化縮合反應還包括：將連續化羥醛縮合反應得到的產物體系依次進行溶解、第一次分液處理及萃取，得到縮合產物。

進一步地，溶解過程中采用的溶劑包括有機溶劑和水，其中有機溶劑選自二甲苯和甲苯組成的組中的一種或多種。

進一步地，連續化合環反應在管式反應器中進行，其中管式反應器選自水平管式反應器、立管式反應器、盤管式反應器、U形管式反應器、多管并聯管式反應器中的一種；當管式反應器為盤管式反應器，盤管式反應器的長徑比為750～6000。

進一步地，連續化合環反應的反應溫度為150～180℃，壓力為0.2～1.0MPa，物料平均停留時間為10～30min。