[發明專利]連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法

有效

• 申請號: 202110287850.4
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN113024440B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 洪浩;豐惜春;孫興芳;胡玉珊
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張美月

1.一種連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述取代吲哚-2-羧酸具有以下結構：

R選自甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一種，所述連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法包括：

在堿性試劑作用下，使芳香醛和疊氮乙酸乙酯依次在第一反應溫度和第二反應溫度下進行連續化羥醛縮合反應，得到縮合產物，其中所述第二反應溫度高于所述第一反應溫度；

將所述縮合產物進行連續化合環反應，得到合環反應產物，且所述連續化合環反應在具有至少一個壓力調節裝置的反應裝置中進行；及

使所述合環反應產物進行連續化水解反應，得到所述取代吲哚-2-羧酸。

2.根據權利要求1所述的連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述第一反應溫度為-25～0℃，物料的平均停留時間為0.5～2h；

所述第二反應溫度為0～20℃，物料的平均停留時間為1～2h。

3.根據權利要求1或2所述的連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述芳香醛和所述疊氮乙酸乙酯及所述堿性試劑的摩爾數之比為1:(2～4):(2～4)；

所述堿性試劑選自甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉組成的組中的一種或多種。

4.根據權利要求1或2所述的連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述連續化縮合反應還包括：將所述連續化羥醛縮合反應得到的產物體系依次進行溶解、第一次分液處理及萃取，得到所述縮合產物。

5.根據權利要求4所述的連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述溶解過程中采用的溶劑包括有機溶劑和水，其中所述有機溶劑選自二甲苯和甲苯組成的組中的一種或多種。

6.根據權利要求1或2所述的連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述連續化合環反應在管式反應器中進行，其中管式反應器選自水平管式反應器、立管式反應器、盤管式反應器、U形管式反應器、多管并聯管式反應器中的一種；

當所述管式反應器為盤管式反應器，所述盤管式反應器的長徑比為750～6000。

7.根據權利要求1或2所述的連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述連續化合環反應的反應溫度為150～180℃，壓力為0.2～1.0MPa，物料平均停留時間為10～30min。

8.根據權利要求7所述的連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述連續化合環反應的反應溫度為155～165℃，壓力為0.3～0.5MPa，物料平均停留時間為10～20min。

9.根據權利要求1所述的連續化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述連續化水解反應包括：將所述合環反應產物在堿性水溶液中進行水解，其中所述堿性水溶液中的堿選自氫氧化鈉；

所述水解過程的溫度選自90～115℃，物料平均停留時間為0.5～2h。