[發明專利]一種眼表原位藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 202110286695.4
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN113041215A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 彌勝利;王安陽
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳國際研究生院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/10;A61K47/36;A61K9/52;A61K45/00;A61K45/06;A61K31/5383;A61K31/7048;A61P27/02;A61P31/04;A61P31/10;A61P29/00
• 代理公司: 深圳新創友知識產權代理有限公司 44223
• 代理人: 王震宇

一種眼表原位藥物及其制備方法，該眼表原位藥物包括以PluronicF127，Pluronic F68和甲基丙烯酸?透明質酸(HA?MA)為主要成分的具有溫度響應特性的水凝膠體系，內含活性藥物或包裹活性藥物的納米載藥微球，實現在眼表溫度下形成原位凝膠并延長藥物釋放時間。本發明通過結合高生物相容性和低細胞毒性的透明質酸衍生物HA?MA，提出了一種全新的溫度觸發的眼用水凝膠緩釋體系配方，以實現對眼表的藥物緩釋，達到對細菌性/真菌性角膜炎、結膜炎的治療，同時降低材料的毒性，能夠在治療的同時促進角膜細胞的修復。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，特別是涉及一種眼表原位藥物及其制備方法。

背景技術

細菌性角膜炎(Bacterial Keratitis)和真菌性角膜炎(Fungal keratitis)是眼科門診常見的疾病之一，二者是由于細菌或真菌感染所致的角膜感染性疾病，屬于眼科急癥，且有危及患者視力的風險。而隨著人們生活方式和生活環境的改變以及隱形眼鏡的廣泛使用，此類角膜感染的發病率呈現出了逐年上升的趨勢。目前，在全世界范圍內，發展中國家角膜感染及潰瘍的發生率要高于發達國家，且細菌性和真菌性角膜感染已經成為了角膜性失明的最常見原因。

人眼具有十分復雜的多級保護結構，來避免其受到外界環境的刺激和傷害，它包括了結膜屏障、淚膜屏障、角膜屏障、血-房水屏障和血-視網膜屏障。但是這種保護性機制也同樣限制了眼藥水內的藥物分子穿過眼部屏障到達治療點。同時，由于鼻淚引流系統的存在，其淚液排出速率大約是角膜吸收淚液速率的500-700倍，這使得作用在角膜前端的眼藥水非常容易從眼球前端流失，最終的藥物利用率只有不到5％。除此之外，淚膜最外部的油脂層不僅有防止淚液過量蒸發的作用，也會進一步阻止角膜和鞏膜對藥物分子的吸收。

目前，市面上和臨床上通用的眼用制劑通常為藥物溶液或膏劑，在治療時由于對眼表的藥物利用度低，因此需要頻繁多次給藥，不僅給患者帶來很大的不便，而且還有可能因為短時間內在眼表和體內過高的藥物濃度而產生毒副作用。且膏劑由于會模糊患者視力，因此只能在夜間使用。因此，找到一種能夠持久有效的眼部藥物緩釋方法，對于角膜感染的治療具有很大的意義。對于眼部藥物緩釋，目前有緩釋型眼藥水、角膜接觸鏡、眼內植入物、眼用凝膠等研究工作。研究表明，緩釋型眼藥水對眼表藥物緩釋的提升不是很大，很大一部分原因是分散在其中的載藥微球可能會使藥物提前釋放；而藥物緩釋型角膜接觸鏡由于制備工藝的影響，往往會使得接觸鏡的關鍵參數(如透氧量、含水量、模量等)發生改變而不適合佩戴，此外，由于佩戴角膜接觸鏡導致的復發性感染或新感染往往會使得治療性接觸鏡的使用復雜化。目前在研究的眼用原位凝膠通常包括pH觸發型和溫度觸發型，溫度觸發型凝膠一般而言具有更小的眼部刺激性，其在室溫狀態下為低粘度的溶膠，達到臨界溫度后會迅速轉變為凝膠狀態，與眼表具有高親和力，能大大延長藥物作用時間，提高藥物利用度。

Pluronic F127(又稱泊洛沙姆407，F127)是一種三嵌段共聚物，已經被美國食品和藥品管理局批準可作為眼藥水的添加物，具有較高的生物相容性。在生理條件下，當F127的濃度高于臨界成膠濃度時，就可以快速發生凝膠化，形成原位凝膠。但是，這種凝膠也具有一些固有的缺陷，包括：(1)由于其分子量較低，單純的F127凝膠機械強度差，在生理條件下不能留存較長時間；(2)由于成膠濃度較高，在成膠濃度以上的F127形成的凝膠粘度太高，無法均勻涂覆在眼表，從而影響使用者的視力；(3)F127在濃度過高時存在一定的細胞毒性，可能會對機體產生毒副作用，這也限制了F127在眼用藥物中的應用。

透明質酸(HA)是細胞外基質的重要組成部分，是自然界中功能最豐富的天然高分子聚合物之一，由于其具有很高的生物活性和生物相容性，已被廣泛用作組織工程學中具有生物相容性和可生物降解性的材料。但是，單純的HA無法形成水凝膠。HA可以很容易地通過化學修飾方法將其分子鏈上的羥基和羧基進行官能化銹蝕，得到不同的透明質酸衍生物，以制備可用于組織工程、生物3D打印，或藥物緩釋的水凝膠系統。