[發明專利]一種眼表原位藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 202110286695.4
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN113041215A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 彌勝利;王安陽
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳國際研究生院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/10;A61K47/36;A61K9/52;A61K45/00;A61K45/06;A61K31/5383;A61K31/7048;A61P27/02;A61P31/04;A61P31/10;A61P29/00
• 代理公司: 深圳新創友知識產權代理有限公司 44223
• 代理人: 王震宇

1.一種眼表原位藥物，其特征在于，包括以Pluronic F127，PluronicF68和甲基丙烯酸-透明質酸(HA-MA)為主要成分的具有溫度響應特性的水凝膠體系，內含活性藥物或包裹活性藥物的納米載藥微球，實現在眼表溫度下形成原位凝膠并延長藥物釋放時間。

2.如權利要求1所述的眼表原位藥物，其特征在于，所述水凝膠體系按照重量百分比計包括15-20％Pluronic F127，0-5％Pluronic F68，1-3％甲基丙烯酸-透明質酸，0.05-0.2％光引發劑Irgacure 2959。

3.如權利要求1或2所述的眼表原位藥物，其特征在于，所述水凝膠體系中按如下成分配比：1mL水凝膠基體：3-50mg活性藥物；或者1mL水凝膠基體：10-150mg的包裹活性藥物的納米載藥微球。

4.如權利要求1所述的眼表原位藥物，其特征在于，所述活性藥物包括抗生素、抗真菌藥物和眼用消炎藥物中的一種或幾種；所述抗生素藥物包括：頭孢菌素類、糖肽類、氨基糖苷類、大環內酯類、氟喹諾酮類、磺胺類和鹽酸三甲胺中的一種或多種；所述抗真菌藥物包括：多烯類，唑類，棘白菌素類中的一種或多種；所述眼用消炎藥物包括：雙氯芬酸鈉、地塞米松磷酸鈉、氫化可的松、潑尼松龍磷酸鈉、倍他米松、曲安奈德、氟米龍、倍他米松磷酸鈉、甲基強的松龍、甲基潑尼松龍中的一種或多種。

5.如權利要求1所述的眼表原位藥物，其特征在于，所述納米載藥微球的基質材料為殼聚糖。

6.一種如權利要求1所述的眼表原位藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將Pluronic F127、Pluronic F68和HA-MA分別溶解于等滲的溶劑中，將光引發劑Irgacure 2959溶解于去離子水中；

(2)將步驟(1)中的溶液按比例混合，并添加活性藥物或包裹活性藥物的納米載藥微球，在紫外光下交聯，得到溫度敏感的水凝膠體系。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為無菌PBS磷酸鹽緩沖液或滅菌生理鹽水。

8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，還包括在步驟(1)之前制備所述HA-MA，具體包括：室溫下將3當量甲基丙烯酸酐(MA)滴加到1wt％透明質酸鈉(HA)水溶液中，反應前期3-4小時內用NaOH調節pH至7.5-8.5。溶液在室溫下反應過夜后，再調節pH至中性；后續進行透析和凍干，收集產物；所述HA-MA的修飾度為25％-30％。

9.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述載藥微球的基質材料為殼聚糖；制備方法為乳化法加離子交聯法，交聯劑為三聚磷酸鈉(TPP)；對于水溶性藥物，所述載藥微球的制備方法為單純的離子交聯法；對于脂溶性藥物，所述載藥微球的制備方法為乳化法加離子交聯法。

10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述納米載藥微球的制備方法包括如下步驟：

(1)將殼聚糖在50℃下溶解于1％醋酸溶液中，濃度為0.1-0.5％；

(2)將充分溶解后的殼聚糖-醋酸溶液冷卻至室溫，加入活性藥物，室溫下攪拌至完全溶解，NaOH調節pH值至5-6；

(3)室溫快速攪拌下加入TPP水溶液，交聯反應2-3小時，之后離心、洗滌、凍干，得到納米載藥微球；

或者，所述納米載藥微球的制備方法包括如下步驟：

(1)將殼聚糖和表面活性劑在50℃下溶解于1％醋酸溶液中，殼聚糖濃度為0.1-1％；

(2)將活性藥物溶于有機溶劑中，完全溶解后將上述溶液加入殼聚糖溶液中，于50℃條件下進行乳化反應，并用NaOH調節pH值至5-6，反應1.5-2小時；

(3)快速攪拌下加入加入TPP水溶液，交聯反應2-3小時。