[發明專利]一種手性5-取代脯氨酸類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202110283863.4
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN112679407B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 陳劍;余長泉;柴金柱
• 申請（專利權）人: 南京樺冠生物技術有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 南京瑞華騰知識產權代理事務所(普通合伙) 32368
• 代理人: 邱歡歡

本發明公開了一種手性5?取代脯氨酸類化合物的制備方法，包括：S1：格式反應；S2：還原反應；S3：酰基化反應；S4：水解反應。該手性5?取代脯氨酸類化合物的制備方法合成路線簡單，方法簡單易行，成本低廉，反應溫和，手性由還原反應產生優勢構象而構成，易于放大生產，原料易得，產率高。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種手性5-取代脯氨酸類化合物的制備方法。

背景技術

本發明的目的事提供一個簡單易行的，成本低廉的路線合成手性5-取代脯氨酸化合物中間體，來合成糖尿病，抗癲癇，抗病毒和治療高血壓等新型藥物。本發明采用價格低廉的還原劑，原料輔料等，操作簡單，而且易于放大到公斤級。

發明內容

本發明的目的在于提供一種手性5-取代脯氨酸類化合物的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

本發明的合成路線如下所示：

第一步：

；

第二步：

；

第三步：

；

第四步：

；

其中：R為：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，芐氧基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，4-甲氧基芐基，3-硝基芐基，優選為叔丁氧基，芐氧基；R₁為氫基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，4-甲氧基芐基，3-硝基芐基，乙烯基，烯丙基，優選為氫基，甲基。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種手性5-取代脯氨酸類化合物的制備方法，按照先后順序包括以下步驟：

S1：格式反應：化合物1溶解于溶劑中，降溫至-40℃，然后加入格氏試劑，反應2h后，升溫至-23~-17℃反應12h，經過飽和的氯化銨淬滅反應后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾得濾液，濃縮至干，油狀物用二氯甲烷溶解后，加入脫保護試劑攪拌反應，然后濃縮至干得到油狀物為脫保護的化合物2；

S2：還原反應：將上述步驟得到的化合物2加入到醇類溶劑中，加入還原劑進行還原反應，然后淬滅后濃縮至干得到油狀物位化合物3；

S3：酰基化反應：將上述步驟得到的化合物3加入到反應溶劑中，然后加入三乙胺，最后加入酰氯或者酸酐，在20~40℃反應5h，反應結束后反應液用稀鹽酸以及飽和食鹽水洗滌，然后濃縮干得到油狀物為化合物4；

S4：水解反應：將上述步驟得到的化合物4溶解到乙醇溶液中，然后加入無機堿性試劑的水溶液，升溫至60~80℃進行反應，反應結束后用鹽酸調節pH至2~3，有固體析出，然后過濾得到化合物5。

優選的是，在步驟S1中，所述溶劑為四氫呋喃，所述脫保護試劑為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一種，優選為三氟乙酸。

上述任一方案中優選的是，在步驟S2中，所述還原劑為硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、乙酰硼氫化鈉、鋰鋁氫中的一種，優選為硼氫化鈉，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一種，優選為乙醇。

上述任一方案中優選的是，在步驟S3中，所述反應溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一種，優選為二氯甲烷。

上述任一方案中優選的是，在步驟S4中，所述無機堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣中的一種，優選為氫氧化鋰。