[發明專利]一種保護心肌藥物的制備方法

在審

• 申請號: 202110283666.2
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN113045603A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 孫松;李三鳴;李俊廣
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司;山東羅欣藥業集團股份有限公司;山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種保護心肌藥物的制備方法，屬于藥物化學領域。該藥物制備方法包括：肌酐與三氯氧磷進行回流反應制備肌酐磷酰氯，再與氫氧化鈉溶液反應制備磷酸肌酸鈉粗品，通過精制獲得磷酸肌酸鈉精品。本發明提高了產品收率及質量，制備過程反應條件溫和，生產成本低，所用溶劑安全環保，適合工業化大生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體地說，涉及一種保護心肌藥物的制備方法。

背景技術

磷酸肌酸鈉為新型能量保護劑和細胞保護劑，首先應用于心臟外科手術中。1992年，意大利歐輝制藥廠的磷酸肌酸鈉獲批上市，1995年我國開始進口該品，商品名為“護心通”。2000年，SFDA批準了意大利阿爾法韋士曼制藥公司的Neoton(里爾統)在中國上市。

磷酸肌酸是人體內自有的活性物質，專為ATP補充能量，而ATP是任何細胞代謝過程中最主要的能量源。外源性磷酸肌酸是具有心肌保護作用的藥物，在心臟手術全程中，可作為減少缺血性心肌損害、室性心律失常和改善衰竭的重要輔助藥物。尤其是在心肌梗塞溶栓療法和經皮冠狀動脈腔內成形術(冠脈內支架)及冠脈搭橋等治療方法應用廣泛。

目前文獻及專利中報道的磷酸肌酸鈉的合成方法有很多，概括起來主要有以下幾條路線：

1、以文獻Preparation of Sodium Phosphocreatine(Biochem.J.1948,43:190-191)為代表的經典的工藝路線，以肌酸、三氯氧磷與氫氧化鈉在低溫下反應，然后加氯化鋇，得到磷酸肌酸鋇鹽以沉淀形式分離，再用硫酸鈉溶液沉淀鋇離子，溶液用乙醇結晶得到磷酸肌酸鈉。工藝路線如下：

該工藝路線步驟較多，工藝條件相對苛刻，工藝中使用了鋇鹽，給后處理帶來了較大的困難，如帶進制劑中則比較危險。

2、以美國專利US3036087為代表的工藝路線，以S-甲基異硫脲為原料，經二芐氧基磷酰化、氧化得到氰基磷酰胺，再與肌氨酸縮合，氫解脫去芐基，水解得到磷酸肌酸鈉，工藝路線如下：

該工藝合成路線長，原料二芐氧基磷酰氯價格較高且不穩定，在放大生產過程中存在困難，工藝最后使用鈀做催化劑脫去芐基保護基得到產品，副反應少，產品易純化，但工藝中使用的貴重金屬催化劑易中毒，在大生產中存在困難。

3、中國專利CN101274943A報道的工藝路線，肌酸與烷基醇反應，再與亞磷酸二芐酯反應生成N-二芐氧磷酰基肌酸酯，再用氫氧化鈉水解得到N-二芐氧磷酰基肌酸鈉，氫解脫去芐基得到磷酸肌酸二鈉鹽。工藝路線如下：

該工藝路線較長，同樣也存在原料二芐氧基磷酰氯價格較高且不穩定，貴重催化劑容易中毒，在放大生產中存在困難。

4、文獻磷酸肌酸二鈉的制備(湯磊等，中國醫藥工業雜志，2009,40(3),172-173)公開的路線：以肌酐為原料，與二苯氧基磷酰氯縮合反應得到二苯氧基磷酰肌酐，再用二氧化鉑催化氫解得到磷酸肌酐二鈉，最后水解得到磷酸肌酸鈉。

該工藝路線反應時間較長，二苯氧基磷酰氯價格較高，氫解有一定的危險性。

發明內容

本發明克服現有技術存在的缺陷，對磷酸肌酸制備方法進行改進，提高了產品收率及質量，以及解決生產過程操作困難、環保和生產成本的工作難題。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種保護心肌藥物的制備方法，藥物制備方法包括如下步驟：