[發明專利]一種γ-咔啉衍生物的合成方法

在審

• 申請號: 202110281530.8
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN112979648A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 王亮;沈洋歡;肖標;李鵬杰;王澤田;周春妮;鄭子昂;余凡
• 申請（專利權）人: 江漢大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京眾達德權知識產權代理有限公司 11570
• 代理人: 江慧

本發明實施例提供了一種γ?咔啉衍生物的合成方法，所述方法包括：將化合物I與R2?烯基硼酸酯進行C?H烯基化反應，獲得化合物II；將所述化合物II脫去嘧啶基團，獲得化合物III；將所述化合物III進行甲酰化反應，獲得化合物IV；將所述化合物IV進行串聯的亞胺化和環化反應，獲得化合物V所示的γ?咔啉衍生物；反應式如下所示，R¹選自C1?C6的烷基、甲氧基、烷氧基、芐氧基、酯基、乙酰基、氰基和鹵素，R²選自C1?C6的烷基、芳基取代的烷基、萘環、芳香雜環、苯基和取代苯基。利用吲哚作為起始原料從頭構建，原料來源廣泛；步驟簡單；反應效率高；γ?咔啉的氮原子上沒有取代基團，有利于氮原子的后期結構修飾。

技術領域

本發明實施例涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種γ-咔啉衍生物的合成方法。

背景技術

咔啉衍生物是一類重要的天然含氮生物堿，其分子結構是由吲哚并吡啶的三環結構組成，具有較大的平面芳香體系。具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤以及抑制中樞神經系統等重要的生物活性和藥理活性。據分子內吡啶氮原子位置的不同，分為α-咔啉，β-咔啉，γ-咔啉和δ-咔啉。其中，由于β-咔啉在自然界中存在最為廣泛，它們能抑制拓撲異構酶、細胞周期蛋白依賴性激酶和DNA的合成。并能嵌入DNA中，所有這些作用使它們具有很強的抗腫瘤活性。然而，相對于被廣泛研究的β-咔啉而言，γ-咔啉的相關研究較少。近些年，作為β-咔啉的生物電子等排體，γ-咔啉衍生物也越來越多地受到研究工作者的關注，對其進行了一系列的研究與結構優化。研究發現，γ-咔啉類衍生物不像β-咔啉類衍生物那樣具有強烈的抗腫瘤活性。它們的生物學活性表現為5-HT受體的抑制作用。

目前，γ-咔啉衍生物的合成方法主要有：(1)利用含有特殊官能團(如胺基)的γ-咔啉作為原料進行衍生化和結構修飾。(2)利用吲哚亞胺或者吲哚肟醚與烯烴或者炔烴，通過金屬催化的環化反應制備。(3)利用N-苯基吡啶胺作為原料，通過金屬催化的分子內環化反應制備。(4)通過官能化的吲哚-3-甲醛與醛和乙酸銨的三組分串聯反應制備。但是，現有方法存在一些不足：(1)原料來源不廣泛，需要利用吲哚經過多步反應制備。(2)合成步驟繁瑣且條件較為苛刻。(3)反應效率較低，且區域選擇性不好，不具備放大反應前景。(4)γ-咔啉的氮原子上具有取代基團，不利于氮原子的后期結構修飾。

因此，利用簡單易得的原料，發展一種“從頭構建”、普遍適用且具有一定放大應用前景的合成方法，以高效地制備各種取代的-咔啉衍生物，這對于滿足大量藥物分子活性篩選的需求，以及快速開發γ-咔啉的候選藥物具有重要意義。

發明內容

本發明實施例的目的是提供一種γ-咔啉衍生物的合成方法，該方法“從頭構建”，利用簡單易得的吲哚作為起始原料，原料來源廣泛；合成步驟較簡單；反應效率高；γ-咔啉的氮原子上沒有取代基團，有利于氮原子的后期結構修飾。

本發明實施例的目的在于提供一種γ-咔啉衍生物的合成方法，所述方法包括：

將化合物I與R²-烯基硼酸酯進行C-H烯基化反應，獲得化合物II；

將所述化合物II脫去嘧啶基團，獲得化合物III；

將所述化合物III進行甲酰化反應，獲得化合物IV；

將所述化合物IV進行串聯的亞胺化和環化反應，獲得化合物V所示的γ-咔啉衍生物；

其中，反應式如下所示：

取代基R¹選自C1-C6的烷基、甲氧基、烷氧基、芐氧基、酯基、乙酰基、氰基和鹵素，且所述取代基R1的位置選自吲哚環上的3,4,5,6位；