[發明專利]共載雷帕霉素和姜黃素的納米組裝體及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202110280965.0
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN112957331B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 彭錦榮;楊倩;肖海濤;許學文
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;B82Y40/00;B82Y5/00;A61K31/436;A61K31/12;A61K47/22;A61P11/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;魏靜

本發明提供了一種共載雷帕霉素和姜黃素的納米組裝體及其制備方法和用途。該納米組裝體中，雷帕霉素和姜黃素的質量比為(3.0～4.0)：1。與游離雷帕霉素和游離姜黃素相比，上述納米組裝體可以有效調控巨噬細胞由炎性M1狀態向抗炎的M2狀態轉化，改善急性肺損傷導致的肺部炎癥，降低急性肺損傷小鼠肺部總蛋白含量，對治療急性肺損傷具有協同增效的作用，本發明為制備治療急性肺損傷的藥物提供了一種新的選擇。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種共載雷帕霉素和姜黃素的納米組裝體及其制備方法和用途。

背景技術

急性肺損傷(ALI)是臨床上較為常見的急危重癥，是由心源性以外的各種肺內外致病因素導致的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭。ALI嚴重階段可發展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。臨床上肺炎或膿毒癥誘導的ALI死亡率非常高，且幸存患者的生活質量亦因肺功能嚴重損害而受到嚴重影響。盡管有許多關于急性肺損傷的研究，但目前臨床對ALI治療手段比較單一，如使用廣譜抗生素、呼吸機輔助通氣和維持血流動力學等，缺乏有效的治療方法。因此，開發有效治療急性肺損傷的新藥物具有重要意義。

ALI的致病機制錯綜復雜，過度放大和失控的肺內炎癥反應與ALI病情嚴重程度和預后直接相關。研究表明肺泡巨噬細胞是啟動肺部內源性免疫防御的主要效應細胞。在感染性誘發ALI發病機制中，巨噬細胞的激活是發病的中心環節，通過激活分泌各種細胞因子和趨化因子，招募中性粒細胞和單核細胞向肺組織聚集，釋放大量的炎癥介質和活性氧(ROS)，造成肺泡上皮細胞和血管內皮細胞損傷。

研究發現姜黃素能有效緩解急性肺損傷，其可降低ALI時MMP-9活性、MPO活性、IL-6水平和細胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)水平，發揮其抗炎作用，并通過增加SOD活性、減少MDA水平、降低血清氧化應激指數(oxidativestress index,OSI)而發揮其抗氧化作用。還有研究指出(雷帕霉素通過抑制Th17細胞分化減輕LPS誘導的小鼠急性肺損傷，重慶醫科大學博士研究學位論文，2016年)，雷帕霉素通過下調mTORC1磷酸化水平減輕脂多糖(LPS)誘導的急性肺損傷小鼠肺組織炎癥水平和損傷程度。

但是，姜黃素和雷帕霉素對急性肺損傷的治療效果還有待進一步提高。此外，如何提高姜黃素、雷帕霉素藥物制劑的穩定性和體內生物利用度也是藥物制劑應用過程中待解決的問題。因此，開發出穩定性好，體內生物利用度高，且能夠提高對急性肺損傷的治療效果的藥物具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定性好，體內生物利用度高，且能夠提高對急性肺損傷的治療效果的共載雷帕霉素和姜黃素的納米組裝體，及其制備方法和制藥用途。

本發明提供了一種治療急性肺損傷的聯合用藥物，它含有相同或不同規格單位制劑的用于同時或者分別給藥的雷帕霉素和姜黃素，以及藥學上可接受的載體；其中雷帕霉素和姜黃素的質量比為(3.0～4.0)：1。

進一步地，所述雷帕霉素和姜黃素的質量比為3.4：1。

本發明還提供了一種共載雷帕霉素/姜黃素的納米組裝體，所述納米組裝體中，雷帕霉素和姜黃素的質量比為(3.0～4.0)：1，優選為3.4：1。

進一步地，它是由以下方法制得的：

(1)將雷帕霉素和姜黃素溶于有機溶劑，得到有機相；所述雷帕霉素和姜黃素的質量比為(0.3～4.0)：1；

(2)將兩親性載體溶于水中，得水相；

(3)將有機相滴入水相，攪拌，然后透析除去有機溶劑，分離，得到共載雷帕霉素/姜黃素的納米組裝體。