[發明專利]一種3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法

在審

• 申請號: 202110279894.2
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN113149907A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 劉鵬;王蕾;張玉天
• 申請（專利權）人: 河南普美濟華醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 張麗

本發明公開了一種3?溴?1,3,4,5?四氫?2H?1?苯并氮雜卓?2?酮的合成方法，屬于有機合成技術領域，以便宜易得的γ?丁內酯和苯為起始原料，依次合成了2?溴?1?四氫萘酮、2?溴?3,4?二氫?N?羥基?（2H）?萘亞胺及3?溴?1,3,4,5?四氫?2H?1?苯并氮雜卓?2?酮。該合成方法以γ?丁內酯和苯為起始原料，分別經過環化反應、溴化反應、成肟反應及貝克曼重排反應得到3?溴?1,3,4,5?四氫?2H?1?苯并氮雜卓?2?酮。本發明具有生產工藝簡單、生產成本低、操作簡單，三廢產生少，環境污染小，更適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法。

背景技術

3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮是合成鹽酸貝那普利的重要中間體。鹽酸貝那普利是瑞士Giba-Geigy公司開發的一種血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，主要用于治療高血壓、充血性心力衰竭，具有不良反應少，安全性好的優點。鹽酸貝那普利為國家醫保乙類產品，是目前中國市場上使用最為廣泛的血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，為我國臨床上治療高血壓的一線藥物。

合成3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的關鍵中間體為為α-四氫萘酮。文獻報道的合成α-四氫萘酮的主要方法有三種：

1，以苯丁酸或者苯丁酰氯為起始原料，經過環化反應生成α-四氫萘酮該策略起始原料價格較貴，限制了其應用。

2，以四氫萘為起始原料，以氧氣和/或空氣為氧化劑，催化體系為三價鐵離子，硝酸根離子和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺三者聯用（CN111606791）或者N-羥基鄰苯二甲酰亞胺及亞硝酸酯聯合催化（CN107011133），但該合成策略一般會有羥基及多氧化產物生成，需要柱層析純化，這也限制了其規模化生產。

3，以γ-丁內酯及苯為起始原料，在AlCl₃催化下合成α-四氫萘酮。該策略原料價格便宜易得，工藝也適合工業化生產。

以α-四氫萘酮為起始原料，合成3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成策略大致分為兩種：一種是先成肟，然后進行貝克曼重排反應，最后進行溴化反應得到目標產物。另一種是先進行溴化、成肟反應，隨后進行貝克曼重排反應得到目標產物。

1、以α-四氫萘酮為起始原料，先進行成肟反應，隨后進行貝克曼重排，最后進行溴化反應得到目標產物。如文獻Bio.Med.Chem.2015, 25, 3488, US6777550, US4575503，US4410520及US4473575所述。

路線1

2、以α-四氫萘酮為起始原料，先進行溴化、成肟反應，最后進行貝克曼重排得到目標產物。如文獻Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1545, CN105017154，US5677297所述。

路線2

以上兩種策略在溴化時，都會用到大量的液溴，首先液溴在使用過程中易揮發，有強烈的毒害性和腐蝕性，會刺激眼睛和呼吸道黏膜。液溴的使用過程中，對設備和人員也提出了更高的要求。其次，液溴反應結束會產生一分子氫溴酸，使廢液呈強酸性，這也給廢液處理增加了難度。

因此，本領域需要開發出新的，更溫和高效的制備3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮現有合成方法中存在的后處理麻煩，收率較低，環境污染大，成本較高等其中一項或多項技術問題。

本發明的技術方案是，提供3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法。