[發明專利]一種3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法

在審

• 申請號: 202110279894.2
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN113149907A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 劉鵬;王蕾;張玉天
• 申請（專利權）人: 河南普美濟華醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 張麗

1.一種3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法，其特征在于，依次包括以下步驟：

1）α-四氫萘酮的合成

向苯中加入三氯化鋁，攪拌下加入γ-丁內酯，加畢回流至反應完全，反應完畢后，加入鹽酸溶液水解，攪拌至分層，有機層分別水洗、堿洗、水洗至中性，旋蒸除去苯即可得到粗品，粗品減壓蒸餾即可得到α-四氫萘酮；

2）2-溴-3,4-二氫-N-羥基-（2H）-萘亞胺的合成

S1.反應瓶中依次加入α-四氫萘酮，HBr溶液、H₂O及甲醇，然后向其中加入Oxone，30-35℃反應至完全，靜置分出有機相；S2.向有機相加入甲醇，然后加入硫酸羥胺，投畢，加水稀釋，然后25-40℃保溫反應60-90小時，保溫反應結束后投入小蘇打，25-40℃保溫反應40~60小時，過濾，濾餅用水洗，再用甲醇淋洗，得到2-溴-3,4-二氫-N-羥基-（2H）-萘亞胺粗品備用；

3）3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成

往反應瓶中加入多聚磷酸，加熱升溫至60-80℃備用，另取反應瓶加入2-溴-3,4-二氫-N-羥基-（2H）-萘亞胺粗品和甲苯加熱到60-85℃溶解，保溫靜置分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液體中，保持75℃-90℃攪拌反應，反應完畢后，冷卻至室溫后倒出甲苯相，加水，溫度保持在20-40℃，攪拌1~3小時，過濾，濾餅分別水洗、飽和碳酸氫鈉洗、水洗，濾餅抽干得3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮粗品；

4）3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的精制

粗品用甲醇溶解后加入活性炭脫色，過濾，重結晶，過濾后濾餅烘干得到3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮純品。

2.根據權利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法，其特征在于：γ-丁內酯，苯，無水三氯化鋁的摩爾比為1:（8~10）:（2~3）。

3.根據權利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法，其特征在于：步驟1）中，鹽酸溶液的濃度為10wt%，鹽酸溶液的加入量為苯的質量的1~2倍。

4.根據權利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法，其特征在于：步驟2）中，α-四氫萘酮，HBr 及Oxone的摩爾比為：1: 2 :（2-2.5），α-四氫萘酮、硫酸羥胺和小蘇打的摩爾比為1:1:1.5。

5.根據權利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法，其特征在于：S1步驟中，水和甲醇的加入質量比為8:9，S2步驟中，水和甲醇的加入質量比為3:5。

6.根據權利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法，其特征在于：步驟3）中，多聚磷酸的加入量為2-溴-3,4-二氫-N-羥基-（2H）-萘亞胺的3－8倍重量。

7.根據權利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法，其特征在于：活性炭的加入量為3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮粗品質量的15~20%，重結晶時的溫度低于10℃。