[發明專利]基于鹵素中間體的索拉非尼光親和探針分子的制備方法及應用

在審

• 申請號: 202110279550.1
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN113061126A
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 梅姜平;張永飛
• 申請（專利權）人: 無錫海倫生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;G01N21/64;G01N33/533;G01N33/68
• 代理公司: 無錫嘉馳知識產權代理事務所(普通合伙) 32388
• 代理人: 唐維鐵

1.一種基于鹵素中間體的索拉非尼光親和探針分子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將所述鹵素中間體溶于DMF中，向溶液中加入疊氮化鈉，在70℃的條件下攪拌反應5h，加水淬滅，再通過乙酸乙酯萃取出有機相，經過飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，采用柱層析法分離得到疊氮化物，其結構式為：

2)將所述疊氮化物溶解在THF和水的混合溶液中，THF和水的體積比為10∶1，向混合溶液中加入三苯基膦，室溫下攪拌反應24h，向反應混合物中加入鹽酸，并用乙醚萃取以除去副產物，然后向反應混合物中加入氫氧化鈉，再通過乙醚萃取得到光親和鏈接體，其結構式為：

3)將索拉非尼和氫氧化鈉溶于無水乙醇中，在80℃的條件下密閉反應8h，調節反應后的溶液為弱酸性，加入二氯甲烷萃取出有機相，再經過飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后去除溶劑二氯甲烷，采用柱層析法分離得到帶有單羧酸的中間產物，其結構式為：

4)將所述帶有單羧酸的中間產物溶于無水四氫呋喃中，然后加入EDC·HCl和HOBt，再逐滴加入DIPEA，在冰浴條件下攪拌1h后加入所述光親和鏈接體，室溫條件下攪拌反應24h，得到索拉非尼光親和探針分子，其結構式為：

其中，所述鹵素中間體的結構式為：

2.如權利要求1所述的基于鹵素中間體的索拉非尼光親和探針分子的制備方法，其特征在于，所述步驟4)還包括：所述光親和鏈接體參與反應后，低壓旋除有機溶劑，加入乙酸乙酯萃取出有機相，然后進行水洗、飽和碳酸氫鈉洗、飽和食鹽水洗，再用中性干燥劑無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，通過柱層析法分離得到索拉非尼光親和探針分子。

3.一種如權利要求1-2中任意一項方法制備的基于鹵素中間體的索拉非尼光親和探針分子在光親和標記技術方面的應用。

4.如權利要求3所述的應用，其特征在于，基于鹵素中間體的索拉非尼光親和探針分子在確證蛋白靶標方面的應用。