[發明專利]一種吲哚衍生物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110279336.6
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN113004188B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 王紹杰;高駿;孟維宇;毛青
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07D403/04;C07D401/06;C07D403/06;C07D409/06;C07D417/06;C07D417/14;C07D401/14;A61K31/404;A61K31/5377;A61K31/506;A61K31/4439;A61K31/497
• 代理公司: 沈陽東大知識產權代理有限公司 21109
• 代理人: 李珉

一種吲哚衍生物及制備方法和應用，屬于醫藥技術領域，具體涉及一種如通式I所示的吲哚衍生物。本發明還涉及該化合物的制備方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及本發明化合物在制備抗痛風藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種具有抑制黃嘌呤氧化酶和有機陰離子轉運體1(URAT1)活性的吲哚衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，主要以原型經由腎臟排泄。當黃嘌呤氧化酶催化次黃嘌呤和黃嘌呤生成尿酸過多或因機體原因導致尿酸排泄減少時，血清尿酸水平將升高，總體水平超過0.42mmol/L即被稱為高尿酸血癥。長期高尿酸血癥是誘發痛風、心血管疾病、慢性腎病和II型糖尿病的重要因素。黃嘌呤氧化酶是催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，并進一步氧化為尿酸的限速酶，對其抑制可以減少體內尿酸的生成。體內尿酸在腎小球自由濾過，且超過90％尿酸會被重新收回血液，僅有低于10％的尿酸被排出體外，該重吸收過程主要由有機陰離子轉運體1(URAT1)介導，對其抑制可以促進體內尿酸的排泄。因此，黃嘌呤氧化酶和URAT1是降尿酸的主要靶點。目前已上市的黃嘌呤氧化酶抑制劑主要是別嘌醇和非布司他，自上市以來別嘌呤醇一直是降尿酸的首選藥物。然而，別嘌呤醇具有許多嚴重的副作用。目前已上市的URAT1抑制劑主要是苯溴馬隆和雷西納德。然而，由于嚴重的肝毒性，苯溴馬隆在部分國家已經撤市。此外，雷西納德具有心血管毒性并且可以造成肝腎損傷。截止目前，尚未有黃嘌呤氧化酶和URAT1雙靶點抑制劑上市，因此研制高效低毒的黃嘌呤氧化酶、URAT1抑制劑及其雙靶點抑制劑具有良好的應用前景。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有抑制黃嘌呤氧化酶和有機陰離子轉運體1(URAT1)活性的吲哚衍生物及其藥學上可接受的鹽，同時還提供該衍生物的制備方法和其在制備抗痛風藥物中的應用。

一種如通式I所示的吲哚衍生物，或該衍生物在藥學上可接受的鹽、異構體、多晶型物、藥用的溶劑化物；

所述通式I為：

其中：

R₁為H、C1-C7烷基、C2-C6烯基、2-嗎啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳環甲基，所述取代基為鹵素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳環為苯環、吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或噠嗪，所述鹵素為氟、氯或溴原子；

R₂為H或氰基；

n為0或1；

X為-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、環丙基、苯環、吡啶環、吡咯環、N-甲基吡咯環、噻唑環、苯乙基、當X為苯環、吡啶環、吡咯環或N-甲基吡咯環時，-COOH位于鄰位，當X為噻唑環時，-COOH位于鄰位或間位。

進一步的，本發明提供的一種吲哚衍生物，或該衍生物在藥學上可接受的鹽、異構體、多晶型物、藥用的溶劑化物；所述的衍生物為下述化合物1～48中的任一個；

本發明還提供了一種中間體化合物，用于制備所述的吲哚衍生物或該衍生物在藥學上可接受的鹽、異構體、多晶型物、藥用的溶劑化物；該中間體的結構如通式II所示：

其中：

R₁為H、C1-C7烷基、C2-C6烯基、2-嗎啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳環甲基，所述取代基為鹵素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳環為苯環、吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或噠嗪，所述鹵素為氟、氯或溴原子；