[發明專利]一種吲哚衍生物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110279336.6
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN113004188B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 王紹杰;高駿;孟維宇;毛青
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07D403/04;C07D401/06;C07D403/06;C07D409/06;C07D417/06;C07D417/14;C07D401/14;A61K31/404;A61K31/5377;A61K31/506;A61K31/4439;A61K31/497
• 代理公司: 沈陽東大知識產權代理有限公司 21109
• 代理人: 李珉

1.一種吲哚衍生物或該衍生物在藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述吲哚衍生物的結構如下式I所示：

其中：

R₁為2-嗎啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳環甲基，所述取代基為鹵素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳環為吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或噠嗪，所述鹵素為氟、氯或溴原子；

R₂為H或氰基；

n為0或1；

X為-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、環丙基、苯環、吡啶環、吡咯環、N-甲基吡咯環、噻唑環、苯乙基、當X為苯環、吡啶環、吡咯環或N-甲基吡咯環時，-COOH位于鄰位，當X為噻唑環時，-COOH位于鄰位或間位。

2.一種吲哚衍生物或該衍生物在藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的衍生物為下述化合物中的任一個；

3.一種中間體化合物，其特征在于，所述中間體化合物用于制備權利要求1所述的吲哚衍生物或該衍生物在藥學上可接受的鹽；所述中間體化合物的結構下式II所示：

其中：

R₁為2-嗎啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳環甲基，所述取代基為鹵素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳環為吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或噠嗪，所述鹵素為氟、氯或溴原子；

R₂為H或氰基；

n為0或1；

X為-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、環丙基、苯環、吡啶環、吡咯環、N-甲基吡咯環、噻唑環、苯乙基、當X為苯環、吡啶環、吡咯環或N-甲基吡咯環時，-COOH位于鄰位，當X為噻唑環時，-COOH位于鄰位或間位；

R₃為甲基或乙基。

4.一種中間體化合物，其特征在于，所述中間體化合物用于制備權利要求2所述的吲哚衍生物或該衍生物在藥學上可接受的鹽；其為下述化合物中的任一個；

5.權利要求2所述的一種吲哚衍生物或該衍生物在藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括：

路線一：制備化合物4,13～14,17,19～28,30～31,33～36,40～41

以相應的吲哚-3-羧酸為起始原料，與相應的胺縮合，得到相應的中間體A；

得到的中間體A與相應的烴化試劑反應，得到相應的中間體化合物4D,13D～14D,17D,19D～28D,30D～31D,33D～36D,40D～41D，對應結構如權利要求4所示；再經LiOH水解得到相應的化合物4,13～14,17,19～28,30～31,33～36,40～41；

路線二：制備化合物18

以化合物1為起始原料，與苯甲酰氯反應得到化合物18；

路線三：制備化合物37,42,44～48

以吲哚-3-甲酸甲酯為起始原料，經烴化、水解，再與相應的胺發生酸胺縮合反應得到中間體化合物37D,42D,44D～48D，對應結構如權利要求4所示；得到的中間體37D,42D,44D～48D經LiOH水解得到相應的化合物37,42,44～48；

路線四：制備化合物38,43

以5-氰基吲哚為起始原料，經烴化、Vilsmeier反應、Pinnick氧化，再與相應的胺發生酸胺縮合得到中間體化合物38D,43D，對應結構如權利要求4所示；所得中間體化合物在經LiOH水解得到相應的化合物38,43；

路線五：制備化合物39

以中間體化合物37D為起始原料，經碘甲烷烴化得中間體化合物39D，在經水解得到化合物39；