[發明專利]一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法

有效

• 申請號: 202110278569.4
• 申請日: 2021-03-13
• 公開（公告）號: CN112745265B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 陳紅;於萬里
• 申請（專利權）人: 徐州圣元化工有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑?4?羧酸的制備方法，屬于有機合成技術領域。以N?甲基?3?氨基吡唑為原料，與溴素/碘反應對吡唑4位進行取代，接著與二氟甲基三氟硼酸鉀進行重氮化偶聯得到4?溴?3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑，隨后采用異丙基氯化鎂等進行格氏交換，再與二氧化碳反應得到3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑?4?羧酸。該方法操作簡便，三步總收率高達64％，產品純度可達99.5％以上，避免傳統工藝中存在異構體的情況，具備潛在的工藝放大前景。

技術領域

本發明涉及一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，英文名：3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid，CAS：176969-34-9。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是一類重要的醫藥和精細化工中間體，可用于各種殺菌劑及農藥的合成，尤其是作為合成氟苯吡菌胺、聯苯吡菌胺和吡唑萘菌胺等酰胺類新型殺菌劑的關鍵中間體。

目前該化合物呈現出越來越多的應用價值，該化合物的合成報道較多，其合成方法多用肼或甲基肼進行環化、水解或氧化等。然而在環合過程中不可避免地產生異構體，在后續純化時，需要花費大量的精力。

因此有必要開發更多的合成路線，以避免上述產品的異構體，操作上相對方便，以滿足不斷增加的市場需求。

發明內容

為了克服上述技術缺陷，本發明提供了一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法。以N-甲基-3-氨基吡唑為原料，與溴素/碘反應對吡唑4位進行取代，接著與二氟甲基三氟硼酸鉀進行重氮化偶聯得到4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑，隨后采用異丙基氯化鎂進行格氏交換，再與二氧化碳反應得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。該方法操作簡便，三步總收率高達64％，產品純度可達99.5％以上，避免傳統工藝中存在異構體的情況，具備潛在的工藝放大前景。

一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，包括如下步驟：

第一步：將N-甲基-3-氨基吡唑溶于水中，與鹵素反應得到4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；

第二步：將4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-胺，與亞硝酸鈉水溶液反應得到重氮鹽，接著在氧化亞銅存在下與二氟甲基三氟硼酸鉀反應，得到4-鹵-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑；

第三步：將4-鹵-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑采用格氏試劑進行交換，接著降溫后與二氧化碳反應，淬滅重結晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

進一步地，在上述技術方案中，第一步所述鹵素選自溴素和碘單質。其中采用碘單質時，加入雙氧水反應。

進一步地，在上述技術方案中，第一步所述N-甲基-3-氨基吡唑、鹵素摩爾比為1：0.5-1.05。其中，碘單質采用近0.5當量即可，采用溴素為近等當量反應。

進一步地，在上述技術方案中，第二步所述氧化亞酮加入與4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-胺摩爾比為0.05-0.10：1。

進一步地，在上述技術方案中，第二步所述4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、二氟甲基三氟硼酸鉀與亞硝酸鈉摩爾比為1:0.98-1.3:2.0-2.5。

進一步地，在上述技術方案中，第三步所述格氏試劑選自異丙基氯化鎂、異丙基氯化鎂-氯化鋰或仲丁基氯化鎂-氯化鋰。

進一步地，在上述技術方案中，第三步所述與二氧化碳反應采用通入二氧化碳氣體或二氧化碳飽和溶液，并在催化量DBU條件下進行。DBU的加入可以減少二氧化碳用量，并加快反應速度，工藝穩定性增強。