[發(fā)明專利]一種大環(huán)化合物及包含該化合物的組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110274649.2
• 申請日: 2017-02-23
• 公開（公告）號: CN112920201A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王義漢;李煥銀
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市塔吉瑞生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;A61K31/439;A61P35/00;A61P9/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P31/00;A61P31/12;A61P3/00;A61P37/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 鄒宗亮;牟科

一種大環(huán)化合物及包含該化合物的組合物。式(I)所示化合物及含有該化合物、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、立體異構(gòu)體、前藥或同位素變體的藥物組合物。該化合物及其組合物對蛋白激酶具有抑制性。

本申請是提交日為2019年9月16日、申請?zhí)枮?01910869872.4(母案申請日為2017年2月23日、申請?zhí)枮?01780013374.9)、發(fā)明名稱為“一種大環(huán)化合物及包含該化合物的組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種大環(huán)化合物及包含該化合物的組合物。

背景技術(shù)

在過去30年中，肺癌死亡率上升了465％，發(fā)病率每年增長26.9％，已成為我國首位惡性腫瘤死亡原因。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80％以上，僅有三分之一的NSCLC患者存在手術(shù)治療的機(jī)會，約70％的患者在就診時已屬局部晚期或者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)的機(jī)會，這種情況下，藥物治療顯得尤為重要。間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)基因融合在近期已經(jīng)成為一個重要的生物標(biāo)志物，為特定NSCLC亞組的患者選擇、從而采用對應(yīng)抑制劑進(jìn)行治療提供幫助。肺癌研究國際協(xié)會(IASLC)推薦采用ALK融合檢測來指導(dǎo)患者篩選，在晚期腺癌患者中選擇可采納ALK抑制劑治療的患者，不論其性別、種族、吸煙史或其他臨床風(fēng)險因素。采用雙標(biāo)簽分離探針的熒光原位雜交(FISH)檢測用于選擇可接受ALK－TKI治療的病人，這種診斷方法獲得美國FDA批準(zhǔn)，已在克唑替尼治療ALK重排腫瘤的研究中被采用。克唑替尼是口服型三磷酸腺苷(ATP)競爭性抑制劑，可抑制ALK和MET酪氨酸激酶，還能夠抑制ROS1和RON激酶的活性。

但是，克唑替尼會出現(xiàn)如下副作用：視覺障礙、胃腸道副作用，16％的病例發(fā)生3-4級肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高。此外，ALK陽性患者經(jīng)過開始階段的克唑替尼治療敏感期后不可避免地出現(xiàn)獲得性耐藥。因此，針對需要開發(fā)對具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好藥效學(xué)/藥代動力學(xué)性能的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

針對以上技術(shù)問題，本發(fā)明公開了一種大環(huán)化合物及包含該化合物的組合物，其具有更好的ALK激酶抑制活性和/或具有更好藥效學(xué)/藥代動力學(xué)性能。

對此，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

本發(fā)明的目的是提供一類新型的具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好藥效學(xué)/藥代動力學(xué)性能的化合物。

本發(fā)明的第一方面中，提供了一種式(I)所示的大環(huán)化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化合物。

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自獨立地為氫、氘或鹵素；

附加條件是R¹、、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中至少一個是氘代的或氘。