[發(fā)明專利]一種大環(huán)化合物及包含該化合物的組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110274649.2
• 申請日: 2017-02-23
• 公開（公告）號: CN112920201A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王義漢;李煥銀
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市塔吉瑞生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;A61K31/439;A61P35/00;A61P9/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P31/00;A61P31/12;A61P3/00;A61P37/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮;牟科

1.式(I)的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自獨立地為氫、氘或鹵素；

附加條件是R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中至少一個是氘。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化合物，其中R¹、R²和R³各自獨立地為氘或氫。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化合物，其中R⁴為氘或氫。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化合物，其中R⁵、R⁶和R⁷各自獨立地為氘或氫。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化合物，其中R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵各自獨立地為氘或氫。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化合物，其中R¹⁶和R¹⁷各自獨立地為氘或氫。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化合物，其中所述化合物選自下組化合物或其藥學上可接受的鹽：

8.一種藥物組合物，其特征在于：其含有藥學上可接受的載體和如權(quán)利要求1～7任意一項所述的大環(huán)化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、立體異構(gòu)體、前藥或同位素變體的藥物組合物。

9.中間體，其選自以下化合物：

10.一種肝微粒代謝實驗的方法，包括以下步驟：

a)儲備液的配制：精密稱取一定量的待測化合物，并用DMSO分別溶解至5mM；

b)磷酸鹽緩沖液(100mM，pH7.4)的配制：取預先配好的0.5M磷酸二氫鉀150mL和700mL的0.5M磷酸氫二鉀溶液混合，再用0.5M磷酸氫二鉀溶液調(diào)節(jié)混合液pH值至7.4，使用前用超純水稀釋5倍，加入氯化鎂，得到磷酸鹽緩沖液(100mM)，其中含100mM磷酸鉀，3.3mM氯化鎂，pH為7.4；

c)配制NADPH再生系統(tǒng)溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化鎂)，使用前置于濕冰上；

d)配制終止液：含有50ng/mL鹽酸普萘洛爾和200ng/mL甲苯磺丁脲(內(nèi)標)的乙腈溶液；取25057.5μL磷酸鹽緩沖液(pH7.4)至50mL離心管中，分別加入812.5μL人肝微粒體，混勻，得到蛋白濃度為0.625mg/mL的肝微粒體稀釋液；取25057.5μL磷酸鹽緩沖液(pH7.4)至50mL離心管中，分別加入812.5μLSD大鼠肝微粒體，混勻，得到蛋白濃度為0.625mg/mL的肝微粒體稀釋液；

e)樣品的孵育：用含70％乙腈的水溶液將相應化合物的儲備液分別稀釋至0.25mM，作為工作液，備用；分別取398μL的人肝微粒體或者大鼠肝微粒體稀釋液加入96孔孵育板中(N＝2)，分別加入2μL 0.25mM的工作液中，混勻；

f)代謝穩(wěn)定性的測定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL預冷的終止液，并置于冰上，作為終止板；將96孔孵育板和NADPH再生系統(tǒng)置于37℃水浴箱中，100轉(zhuǎn)/分鐘震蕩，預孵5min；從孵育板每孔取出80μL孵育液加入終止板，混勻，補充20μL NADPH再生系統(tǒng)溶液，作為0min樣品；再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系統(tǒng)溶液，啟動反應，開始計時；相應化合物的反應濃度為1μM，蛋白濃度為0.5mg/mL；分別于反應10、30、90min時，各取100μL反應液，加入終止板中，渦旋3min終止反應；將終止板于5000×g，4℃條件下離心10min；取100μL上清液至預先加入100μL蒸餾水的96孔板中，混勻，采用LC-MS/MS進行樣品分析；

g)數(shù)據(jù)分析：通過LC-MS/MS系統(tǒng)檢測相應化合物及內(nèi)標的峰面積，計算化合物與內(nèi)標峰面積比值；通過化合物剩余量的百分率的自然對數(shù)與時間作圖測得斜率，并根據(jù)以下公式計算t_1/2和CL_int，其中V/M即等于1/蛋白濃度；