[發明專利]一種6-溴萘-1,2-二胺的工業化制備方法

在審

• 申請號: 202110273347.3
• 申請日: 2021-03-15
• 公開（公告）號: CN112679365A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 陳劍;余長泉;柴金柱
• 申請（專利權）人: 南京樺冠生物技術有限公司
• 主分類號: C07C209/62
• 分類號: C07C209/62;C07C211/59
• 代理公司: 南京瑞華騰知識產權代理事務所(普通合伙) 32368
• 代理人: 邱歡歡

本發明公開了一種6?溴萘?1,2?二胺的工業化制備方法，包括：S1：將化合物III在堿和催化劑存在的條件下，與醋酸酐反應得到化合物IV；S2：將上述步驟得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反應溶劑為乙酸，反應純化生成化合物V；S3：將上述步驟得到的化合物V加入溶劑溶解，然后加入金屬還原劑和氯化銨溶液，升溫反應6h，反應結束后離心過濾得濾液，經氯化鈉溶液洗滌后濃縮得到化合物VI；S4：將上述步驟得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加強酸，反應結束后替換溶劑，析晶過濾得到化合物8。本發明進行了工藝優化，能夠放大生產，使用的物料皆為商業化試劑，降低成本，提高操作便利性。

技術領域

本發明屬于醫藥生產技術領域，具體涉及一種6-溴萘-1,2-二胺的工業化制備方法。

背景技術

HCV NS5A蛋白是HCV復制所必需的多功能RNA結合蛋白。NS5A不具有編碼酶功能，但已證明在HCV生命周期的各個階段都很重要，包括參與病毒復制和病毒體組裝。在過去的十年中，NS5A成為有吸引力的藥理靶標和該蛋白的抑制劑。已成為固定劑量聯合治療（FDC）方案不可或缺的一部分。迄今為止，已有四種NS5A抑制劑可用于治療慢性HCV感染。根據Wensheng Yu等在文獻（Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2016, 3793-3799）介紹，在該領域的早期工作將MK-4882確定為GT1的有效NS5A抑制劑。不斷努力開發得到抑制劑MK-8325，這是一種獨特的含硅類似物，其PK曲線得到改善，MK-8325表現出強大的效能，并具有改善的大鼠PK譜。

該文獻同時報道了MK8325的合成方法以及關鍵中間體11的合成路線：

；

其中關鍵中間體8沒有工業化的生產路線，供應商太少，由以上綜述可見，目前就中間體8的生產工藝空白狀態，高成本的缺點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種6-溴萘-1,2-二胺的工業化制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

其中一種6-溴萘-1,2-二胺的合成路線圖如下：

第一步：

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第二步：

；

第三步：

；

第四步：

。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種6-溴萘-1,2-二胺的工業化制備方法，按照先后順序包括以下步驟：

S1：將化合物III在堿和催化劑存在的條件下，與醋酸酐反應得到化合物IV；

S2：將上述步驟得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反應溶劑為乙酸，反應純化生成化合物V；

S3：將上述步驟得到的化合物V加入溶劑溶解，然后加入金屬還原劑和氯化銨溶液，升溫反應6h，反應結束后離心過濾得濾液，經氯化鈉溶液洗滌后濃縮得到化合物VI；

S4：將上述步驟得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加強酸，保溫條件下進行水解，反應結束后替換溶劑，析晶過濾得到化合物8。

優選的是，在步驟S1中，所述堿為三乙胺，反應催化劑可為DMF,N-甲基嗎啡啉，DMAP(4-二甲氨基吡啶)的一種，優選為DMAP，反應溶劑為DMF、DMAc、DME、NMP、二氧六環，二氯甲烷中的一種，優選為二氯甲烷。

上述任一方案中優選的是，在步驟S2中，反應溫度為35-45℃，所述純化采用的溶劑為水和乙醇的混合溶液，重量比為1：12，析晶保溫溫度優選為-5-5℃。

上述任一方案中優選的是，在步驟S3中，所述反應溫度為55-65℃，所述金屬還原試劑為鐵粉、鋅粉中的一種，優選為鐵粉，所述溶劑為甲醇，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，優選為四氫呋喃。