[發(fā)明專利]一種脫氧膽酸的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110268890.4
• 申請日: 2021-03-12
• 公開（公告）號: CN112759623A
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 秦和平;張和平;祝國祥;林志鋒;凌芬娜
• 申請（專利權(quán)）人: 中山百靈生物技術(shù)股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 中山市科創(chuàng)專利代理有限公司 44211
• 代理人: 毛海娟

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體公開了一種脫氧膽酸的合成方法，該方法以膽酸為起始原料，過程包括膽酸的氧化反應(yīng)和3α,12α?7?氧代膽酸的還原反應(yīng)。該方法工藝簡單，容易操作，氧化反應(yīng)步驟酶反應(yīng)專屬性強(qiáng)，膽酸直接溶解在水溶液中反應(yīng)，大幅減少了化學(xué)試劑的使用；還原反應(yīng)步驟采用三氟乙酸一硼氫化鈉體系還原羰基為亞甲基，與以前利用黃明龍反應(yīng)相比不使用有毒、易爆的水合肼，反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，整個生產(chǎn)過程更加安全環(huán)保，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體是指一種以膽酸為起始原料合成脫氧膽酸的方法。

背景技術(shù)

脫氧膽酸(3α,12α-二羥-5β-膽烷酸)Deoxycholic acid，又名去氧膽酸(簡稱DCA)，是一種C-7上缺羥基的膽汁酸，是膽酸失去一個氧原子衍生而得的一種游離膽汁酸，在膽汁中主要以牛磺酸、甘氨酸結(jié)合形式存在，臨床上具有促進(jìn)膽汁分泌抗發(fā)炎作用。

脫氧膽酸還主要用于生化研究、細(xì)菌學(xué)和酶學(xué)研究；作為脂酶加速劑與陰離子去除劑，用于蛋白質(zhì)的溶解，用于制備細(xì)菌培養(yǎng)基。脫氧膽酸可制成各種脫氧膽酸鹽，脫氧膽酸鹽主要用于各種制劑，如片劑、注射劑。脫氧膽酸及其鹽有表面活性，為化妝品和藥劑中安全有效的乳化劑，有抗真菌和抗炎作用，可用于治療牙根患疾。在皮膚外科中可用于皮脂腺分泌過多癥的治療。在香粉等制品中應(yīng)用可除去多余皮脂和汗?jié)n，而不使皮膚有干燥感。除此之外還能誘導(dǎo)人正常肝細(xì)胞凋亡。

現(xiàn)有的合成方法工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過程中使用大量的有機(jī)溶劑，對環(huán)境污染較嚴(yán)重，成本相對較高，不適于可持續(xù)發(fā)展的要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于：克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種工藝簡單，環(huán)境友好，生產(chǎn)成本相對較低，制取的脫氧膽酸純度高，便于工業(yè)化生產(chǎn)的脫氧膽酸的合成方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：

一種脫氧膽酸的合成方法，以膽酸為起始原料，主要包括膽酸的氧化反應(yīng)和3α,12α-7-氧代膽酸的還原反應(yīng)；

所述3α,12α-7-氧代膽酸的還原反應(yīng)采用三氟乙酸-硼氫化鈉體系，將3α,12α-7-氧代膽酸中的羰基還原為亞甲基從而得到脫氧膽酸，具體包括以下步驟：將3α,12α-7-氧代膽酸加入干燥的反應(yīng)容器中，加入三氟乙酸，攪拌溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫，加入硼氫化鈉，加入過程中，控制好反應(yīng)溫度，硼氫化鈉加完后繼續(xù)反應(yīng)1h后，再升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)直至3α,12α-7-氧代膽酸在溶液中的含量小于0.5％；反應(yīng)完成后真空蒸餾至斷流，餾出液收集到干燥的收集瓶中，蒸餾瓶中加入少量水，過濾、洗滌、干燥得到脫氧膽酸。

所述還原步驟中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0℃以下，分多次加入硼氫化鈉，加入過程中，溶液溫度一直控制在0℃以下。

所述膽酸和三氟乙酸質(zhì)量體積比為m(膽酸):v(三氟乙酸)＝1g:5～8ml；

所述硼氫化鈉的加入量是膽酸質(zhì)量的20～30％。

本發(fā)明中，膽酸的氧化反應(yīng)，具體包括以下步驟：將所述膽酸加入反應(yīng)容器中，加入氫氧化鈉溶液，攪拌溶解，加入磷酸二氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH至6.5～7.5，再加入煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、乳酸脫氫酶、7-α類固醇脫氫酶、丙酮酸鈉，控制溶液溫度在25～30℃，pH至6.5～7.5進(jìn)行反應(yīng)，直到膽酸在溶液中的殘留量小于1％，加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至3.0～4.0結(jié)晶，結(jié)晶完全后過濾、洗滌至洗水近中性；

取濾餅加入反應(yīng)容器中，加入甲醇溶解，過濾，少量甲醇洗滌濾餅，濾液真空蒸餾至斷流，降溫至室溫，過濾，干燥得3α,12α-7-氧代膽酸；

所述氫氧化鈉溶液的濃度為1％，鹽酸的濃度為1:1。

所述膽酸和氫氧化鈉溶液質(zhì)量體積比為m(膽酸):v(氫氧化鈉溶液)＝1g:10ml；

所述膽酸和甲醇質(zhì)量體積比為m(膽酸):v(甲醇)＝1g:10ml。