[發明專利]帕唑帕尼的應用、藥物組合物、注射液及制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110267979.9
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN113350351A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 李小鋒;羅浩賢
• 申請（專利權）人: 青曉制藥公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K9/08;A61K47/40;A61P11/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;鄒玲

本發明公開了帕唑帕尼的應用、藥物組合物、注射液及制備方法和應用。該藥物組合物包括以下組分：帕唑帕尼、環糊精類增溶劑和溶劑，所述帕唑帕尼與所述環糊精類增溶劑的質量比為1：(13～100)，以所述的藥物組合物為1mL計，所述藥物組合物中環糊精類增溶劑的濃度為6～330mg/mL。本發明制備得到的藥物組合物可用于治療急性肺損傷、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征等疾病，且只使用少量的帕唑帕尼即可達到治療的目的；且生物利用度高、穩定性高、雜質含量少，不會出現藥物蓄積現象。

本申請要求申請日為2020年03月13日的中國專利申請CN202010178371.4的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

技術領域

本發明涉及帕唑帕尼的應用、藥物組合物、注射液及制備方法和應用。

背景技術

鹽酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)是葛蘭素史克公司研制開發的一種口服VEGF-2抑制劑。該藥物還同時針對PDGFR和c-KIT酪氨酸激酶有抑制作用，不但對腎細胞癌具有抑制作用，還對非小細胞癌、乳腺癌、肉瘤等多種腫瘤有抑制作用。

中國專利文獻(CN102970871A)公開了一種藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物包括10mg/ml帕唑帕尼、2～13％重量的改性環糊精，對改性環糊精進行選擇使得改性環糊精將帕唑帕尼與改性環糊精在水中的pKa低于帕唑帕尼單獨在水中的pKa，pH為3.5-5.7，重量克分子滲透壓濃度為200-400m0sm所需的張力調節劑和水，該藥物組合物只是應用于滴眼液，沒有關于治療急性肺損傷的介紹。且該專利中公開的藥物組合物中鹽酸帕唑帕尼的濃度過高，溶解澄清一段時間后會有沉淀析出，會顯著的降低藥效。

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)可由嚴重感染、高氧、外傷、藥物、機械通氣或海水刺激等因素誘發，主要表現為大量中性粒細胞、巨噬細胞等炎性細胞浸潤以及肺毛細血管內皮和肺泡上皮細胞屏障功能紊亂，嚴重時發展為急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratory distress syndromes，ARDS)。據報道，急性肺損傷在全世界范圍內約占重癥監護室住院人數的10％，死亡率可達40％以上。另外，缺血再灌注(Ischemia reperfusion，IR)也是急性肺損傷的致病因素之一。

中國專利文獻(CN109793740A)公開了一種鹽酸帕唑帕尼在制備治療肺纖維化疾病藥物中的應用。肺纖維化產生的主要原因是肺泡上皮細胞的持續性損傷和反復修復、肌成纖維細胞及成纖維細胞增殖及其分泌大量細胞外基質沉積，為肺纖維化提供微環境，經過上述肺組織反復破壞、修復，最終造成肺組織中大量膠原沉積、肺纖維化。

綜上，現有技術中雖然公開了帕唑帕尼可用于治療肺纖維化，但未見可用于治療急性肺損傷的報道。而且帕唑帕尼用于治療肺纖維化時，只可采用口服的方式，需要使用較大量的帕唑帕尼才能達到治療肺纖維化的缺陷。目前，急需一種在只使用少量的帕唑帕尼的前提下也可達到相當療效的方案。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于現有技術中未公開使用帕唑帕尼可治療急性肺損傷，以及現有技術中帕唑帕尼采用口服的方式治療肺纖維化時，需要使用較大的劑量才能達到治療目的的缺陷，而本發明提供一種帕唑帕尼的應用、藥物組合物、注射液及制備方法和應用。本發明提供了一種帕唑帕尼的新用途，即帕唑帕尼在制備治療急性肺損傷的藥物中應用；且本發明制備得到的藥物組合物可用于治療急性肺損傷、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征等疾病，且可只使用少量的藥物即可達到治療急性肺損傷、肺纖維化和急性呼吸窘迫綜合癥的目的，生物利用度高、穩定性高、雜質含量少，不會出現藥物蓄積的現象。

本發明提供了一種帕唑帕尼在制備治療急性肺損傷的藥物中的應用。