[發明專利]藥物中間體化合物及其制備方法、應用

有效

• 申請號: 202110266484.4
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN113024399B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發明（設計）人: 趙建宏;熊儀成;徐小麗;吳煒婷;張毛虎;楊康;王丁丁;楊帆;劉麗萍
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07C233/33
• 分類號: C07C233/33;C07C231/12;C07D235/18
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鄭暄;豆欣欣

本發明涉及一種藥物中間體化合物，所述的化合物為N?(4?甲酰基?2?甲基苯基)三甲基乙酰胺，且所述的化合物的結構式如下：本發明還提供了其制備方法及應用。本發明提供的制備路線，采用N?(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺和烏洛托品在三氟醋酸中通過Duff反應一步制備N?(4?甲酰基?2?甲基苯基)三甲基乙酰胺，原料易得，安全性高，產品純度高，副反應少，總收率較高，對環境友好，操作簡便，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種藥物中間體化合物及其制備方法、應用。

背景技術

N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺(1)目前沒有CAS號，可用于制備降血壓藥替米沙坦，分子式C₁₂H₁₇ON，化學式為

現有技術中，對于苯環上甲酰基的合成有兩種方法，一般是Blanc氯甲基化，然后Sommelet氧化制備，不過步驟太長，收率較低，后處理麻煩。另一種是采用Viserier反應，在三氯氧磷作用下，DMF在苯環上引入甲酰基，這種方法污染較大，后處理麻煩。

發明內容

本發明的目的是克服上述現有技術的苯環上甲酰基的引入問題，提供一種藥物中間體化合物及其制備方法、應用。

本發明提供了一種藥物中間體化合物，所述的化合物為N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺(1)，且所述的化合物的結構式如下：

該藥物中間體化合物為新物質，目前沒有CAS號。

本發明還提供了一種所述的藥物中間體化合物(1)的制備方法，所述的制備方法為：N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺通過Duff反應得到N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺。

較佳地，所述的制備方法包括：依次加入N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺、三氟醋酸、烏洛托品，于預設溫度反應，再加入水，回流1～2h，冷卻到室溫，加入甲苯萃取，分液后保留有機層，再次萃取水層一次或多次，合并有機層，水洗至中性，即pH＝7.0，水層無色，有機相干燥后抽濾、濾液旋蒸，得到所述的藥物中間體化合物(1)。

制備方法的具體路線如下：

較佳地，所述的于預設溫度反應具體為：于80℃～160℃溫度反應1～10h。

較佳地，所述的于預設溫度反應具體為：于120℃～125℃溫度反應2～3h。

較佳地，三氟醋酸的用量為5～20eq；烏洛托品的用量為1～5eq；水用量為三氟醋酸體積的1～10倍。

較佳地，三氟醋酸的用量為14～16eq，優選不少于15eq；烏洛托品的用量為2～3eq；水用量為三氟醋酸體積的2倍。

在上述合成路線中，甲苯萃取的次數優選不超過3次。

本發明還提供了所述的藥物中間體化合物(1)在制備降壓藥替米沙坦的應用，例如，可以通過以下途徑基于本發明的化合物(1)制備替米沙坦，具體制備路線如下：