[發明專利]一種制備4`-溴甲基-2-氰基聯苯的合成方法

在審

• 申請號: 202110264007.4
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN112898182A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 莫煒
• 申請（專利權）人: 安徽云帆藥業有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C253/34;C07C255/50
• 代理公司: 宿州智海知識產權代理事務所(普通合伙) 34145
• 代理人: 趙謹容

本發明屬于纈沙坦中間體制備技術領域，具體涉及一種制備4'?溴甲基?2?氰基聯苯的合成方法，按照二氯甲烷、沙坦聯苯、溴化鈉、飲用水、濃硫酸、AIBN、雙氧水的重量比，將二氯甲烷、沙坦聯苯、溴化鈉、飲用水加入上溴反應釜內，隨后通過濃硫酸高位加料罐向上溴反應釜內滴加濃硫酸，隨后投入AIBN，再通過雙氧水高位加料罐向上溴反應釜內滴加雙氧水，滴加濃硫酸和雙氧水時通過滴速監測視盅直觀監測滴加速度，在雙氧水滴加結束后進行4—8H的攪拌，靜置分層后正壓移有機相至水洗釜內水洗，隨后正壓移有機相至濃縮釜內負壓濃縮得到4'?溴甲基?2?甲酸甲酯聯苯，通過使用溴化鈉替代溴素，降低職工的職業危害風險，生產更安全。

技術領域

本發明屬于纈沙坦中間體制備技術領域，具體涉及一種制備4'-溴甲基-2-氰基聯苯的合成方法。

背景技術

纈沙坦，化學名：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸，具有降血壓效果持久穩定，副作用少以及能與其他沙坦類藥物聯合使用等優點，是一種臨床上使用廣泛的抗高血壓藥物。該藥物是起到使血管緊張素Ⅱ的I型(AT1)受體封閉，選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結合，血管緊張素Ⅱ血漿水平升高，刺激未封閉的AT2受體，同時抗衡AT1受體的作用，從而達到擴張血管降低血壓的效果。

纈沙坦中間體主流制備工藝為：沙坦聯苯以溴素為原料引入溴原子形成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯，4'-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯與纈氨酸甲酯鹽酸鹽在碳酸氫鈉作用下脫去溴形成纈沙坦中間體和溴化鈉，現有的4'-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯合成方法須使用到溴素，操作職工的職業危害風險較大，危險性高。

發明內容

為解決上述背景技術中提出的問題。本發明提供了一種制備4'-溴甲基-2-氰基聯苯的合成方法，通過使用溴化鈉替代溴素，降低職工的職業危害風險，生產更安全。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種制備4'-溴甲基-2-氰基聯苯的合成方法，包括上溴反應釜、濃硫酸高位加料罐、雙氧水高位加料罐、二氯甲烷高位加料罐、水洗釜、濃縮釜、滴速監測視盅，所述上溴反應釜的罐頂通過管道貫通連接濃硫酸高位加料罐、雙氧水高位加料罐、二氯甲烷高位加料罐，所述滴速監測視盅固定安裝在濃硫酸高位加料罐、雙氧水高位加料罐的放料管路上，所述上溴反應釜的罐底通過管道貫通連接水洗釜的罐頂，所述水洗釜的罐底通過管道貫通連接濃縮釜的罐頂。

優選的，包括以下步驟：

步驟一，通過二氯甲烷高位加料罐向上溴反應釜中加入二氯甲烷，然后向上溴反應釜內加入飲用水、沙坦聯苯、溴化鈉混合攪拌；

步驟二，通過濃硫酸高位加料罐向上溴反應釜中滴加濃硫酸，然后向上溴反應釜中加入AIBN；

步驟三，通過雙氧水高位加料罐向上溴反應釜內滴加雙氧水，加畢，室溫攪拌；

步驟四，停止攪拌，上溴反應釜靜置分層，得到下層沉積的有機相；

步驟五，有機相移至水洗釜中進行水洗；

步驟六，水洗結束后，有機相移至濃縮釜中進行負壓濃縮，得到4'-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯。

優選的，所述二氯甲烷、沙坦聯苯、溴化鈉、飲用水、濃硫酸、AIBN、雙氧水的重量比為、1.0、、、、、。

優選的，所述步驟二中滴加濃硫酸、投入AIBN時上溴反應釜的控制溫度為25℃-35℃。

優選的，所述步驟三中雙氧水的濃度為30％，所述上溴反應釜滴加雙氧水的滴加溫度控制為25℃-35℃。

優選的，所述步驟五、步驟六中，上溴反應釜的有機相轉移至水洗釜的轉移方式以及水洗釜的有機相轉移至濃縮釜的轉移方式均為氮氣正壓壓入。

優選的，所述步驟三滴加雙氧水后上溴反應釜的攪拌時間為4-8小時。