[發(fā)明專利]一種腎移植抗感染藥物劑量預(yù)測模型的構(gòu)建方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110259617.5
• 申請日: 2021-03-10
• 公開（公告）號: CN113035369B
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 樓燕;洪東升;何玲娟;楊希
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: G16H70/40
• 分類號: G16H70/40;G16C20/50;G16C20/70
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發(fā)明提供一種腎移植抗感染藥物劑量預(yù)測模型的構(gòu)建方法。通過血藥濃度分析，采用非線性混合效應(yīng)模型、二房室模型和混合殘差模型建立抗感染藥物的群體藥代動力學(xué)模型，計算相應(yīng)模型藥動學(xué)參數(shù)；基于自舉法、可視化預(yù)測檢驗和歸一化預(yù)測分布誤差對得到的模型藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行相關(guān)假設(shè)檢驗及估計，完成穩(wěn)定性和預(yù)測能力評價等步驟。本發(fā)明建立的腎移植患者人群藥代動力學(xué)模型，實現(xiàn)了準(zhǔn)確的對用藥方案信息進(jìn)行合理性判斷，以期在預(yù)防和治療感染過程中提供最優(yōu)劑量的參考，以降低不良反應(yīng)風(fēng)險提高療效，最終實現(xiàn)腎移植患者抗感染藥物的個體化給藥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物信息技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一種腎移植抗感染藥物劑量預(yù)測模型的構(gòu)建方法，是一種腎移植抗感染藥物個體化用藥方案的劑量預(yù)測模型。

背景技術(shù)

中國目前的慢性腎臟病發(fā)病率為10.8％，其防治已成為一個全球面臨的嚴(yán)峻公共衛(wèi)生難題。腎臟移植是一種腎臟替代治療的手段，腎移植可以明顯提終末期腎病患者的生活水平。目前腎移植術(shù)后患者面臨的主要問題有兩個：排斥反應(yīng)和感染。目前腎移植患者常用的抗感染藥物包括萬古霉素、達(dá)托霉素等。萬古霉素的廣泛使用導(dǎo)致了耐藥性和萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)，達(dá)托霉素是一種安全有效的治療腎移植患者革蘭氏陽性感染的藥物，可作為萬古霉素的替代藥物來治療這些感染。達(dá)托霉素為環(huán)脂類抗生素，通常用于革蘭氏陽性感染包括復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎、菌血癥、腦膜炎、敗血癥、尿路感染，甚至對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐萬古霉素陽性菌(VRE)和抗肺炎鏈球菌均有效。臨床上對達(dá)托霉素耐藥的革蘭氏陽性細(xì)菌并不常見，而達(dá)托霉素的腎毒性較低，因此對于腎功能低下的新近腎移植患者，達(dá)托霉素比萬古霉素更適用。而在腎臟移植臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)，不同的腎臟移植患者即使對于同一種藥物治療存在明顯差異。

臨床用藥經(jīng)歷了經(jīng)驗用藥階段，循證用藥階段，到現(xiàn)在逐漸發(fā)展為個性化用藥階段。目前臨床常規(guī)的藥物治療方法是基于同一疾病，采用同一種藥物和同一劑量，根據(jù)預(yù)后療效反應(yīng)進(jìn)一步做出調(diào)整。但是這種給藥方案對于一部分腎臟移植患者卻收效甚差，甚至還有患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。藥物是把“雙刃劍”，合理應(yīng)用有效而安全的藥物可以防治疾病，但如果用藥失當(dāng)，則可能會對人體造成傷害。據(jù)統(tǒng)計目前全球有1/3病人死于不合理用藥，而不是疾病本身。

另外，現(xiàn)今的藥物劑量的推薦主要基于醫(yī)生個人經(jīng)驗和判斷，缺少系統(tǒng)的全面的治療指導(dǎo)系統(tǒng)，很難在臨床大范圍推廣應(yīng)用。因此，臨床上越來越需要從腎臟移植患者的實際藥物代謝能力和疾病狀態(tài)出發(fā)來制定個體化的精準(zhǔn)給藥劑量的推薦，通過個體化的用藥指導(dǎo)，降低腎臟移植患者不良事件發(fā)生的風(fēng)險，提高有效性，以期達(dá)到“精準(zhǔn)醫(yī)療”、“個性化用藥”、“合理用藥”的目標(biāo)，更好的保障人民群眾的身體健康與安全，提高醫(yī)院合理用藥的水平。

目前已有數(shù)個達(dá)托霉素模型發(fā)表，主要為接受持續(xù)腎臟替代治療的危重病人和惡性血液病患者，但是迄今為止還沒有腎移植人群藥代動力學(xué)(PPK)研究。目前還不清楚發(fā)表的模型是否可以外推到腎移植患者身上。因此，研究達(dá)托霉素在腎移植患者體內(nèi)的群體藥代動力學(xué)模型具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種腎移植抗感染藥物劑量預(yù)測模型的構(gòu)建方法，通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種腎移植抗感染藥物劑量預(yù)測模型的構(gòu)建方法，通過血藥濃度分析，采用非線性混合效應(yīng)模型、二房室模型和混合殘差模型建立抗感染藥物的群體藥代動力學(xué)模型，計算相應(yīng)模型藥動學(xué)參數(shù)；基于自舉法、可視化預(yù)測檢驗和歸一化預(yù)測分布誤差對得到的模型藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行相關(guān)假設(shè)檢驗及估計，完成穩(wěn)定性和預(yù)測能力評價等步驟。

具體地，所述腎移植抗感染藥物劑量預(yù)測模型的構(gòu)建方法，包括以下步驟：

S1.采集患者的臨床信息及血漿樣本，采用HPLC方法測定藥物的血藥濃度，得到目標(biāo)藥物的血藥濃度數(shù)據(jù)；

S2.使用非線性混合效應(yīng)模型程序(NONMEM)對血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用一室模型或二室模型的一級消除動力學(xué)估算方法得到血藥濃度的模擬數(shù)據(jù)，計算相應(yīng)模型的藥代動力學(xué)參數(shù)；