[發明專利]一種腎移植抗感染藥物劑量預測模型的構建方法

有效

• 申請號: 202110259617.5
• 申請日: 2021-03-10
• 公開（公告）號: CN113035369B
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發明（設計）人: 樓燕;洪東升;何玲娟;楊希
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: G16H70/40
• 分類號: G16H70/40;G16C20/50;G16C20/70
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

1.一種腎移植抗感染藥物給藥劑量預測模型的構建方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1. 采集患者的臨床信息及血漿樣本，經HPLC方法檢測，得到目標藥物的血藥濃度數據；

S2. 使用非線性混合效應模型程序對血藥濃度數據進行分析，采用一室模型或二室模型的一級消除動力學估算方法得到血藥濃度的模擬數據，計算相應模型的藥代動力學參數；

采用公式（1）來表示個體間變異（IIV）：

P_i = TV(P) × exp(η_i) （1）；

公式（1）中，TV(P)為藥代動力學參數的典型值，η_i是指第i患者的藥代動力學參數隨機變量，正態分布的均值為零，方差ω²；

采用公式（2）、公式（3）或公式（4）表示原因不明的變異：

Y = IPRED + ε （2）；

Y = IPRED × exp(ε) （3）；

Y = IPRED × exp(ε₁) + ε₂ （4）；

公式（2）、（3）和（4）中，Y為觀測值，IPRED為個體預測濃度，而ε是對稱分布的變量，均值為零，而方差為σ²；

S3. 引入協變量，進行模型擬合，考察不同因素對藥動學參數的影響，構建群體藥動學模型；所述協變量包括連續協變量和分類協變量；所述連續協變量包括性別、年齡、身高、體重、身體質量指數、腎小球濾過率、血清肌酐、血尿素氮、葡萄糖、谷丙轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、白蛋白、球蛋白、總蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白細胞、血紅蛋白、紅細胞比容和/或血小板；所述分類協變量包括性別、清除率和/或分布體積；

S4. 模型評價：通過診斷擬合優度曲線的可視化檢驗來評估最終模型的性能；使用非參數bootstrap評估模型的穩健性，在1000次重復的蒙特卡羅模擬的基礎上，采用可視化檢驗來評估模型的預測性能；計算每個采樣時間模擬數據分布的5%、50%和95%分位數，將模擬數據的百分位數與觀測數據的相應百分位數進行比較；在蒙特卡羅 模擬的基礎上，采用歸一化預測分布誤差評價模型的預測性能；

所述藥物為達托霉素。

2.根據權利要求1所述的構建方法，其特征在于，步驟S1中，所述HPLC方法的色譜條件為：

色譜柱的規格為長度250 mm、內徑4.6 mm、粒度3.5～5 μm；

采用A為(NH₄)₃PO₄溶液、B為乙腈的二元流動相體系，用體積分數為66%～70% A溶液作為流動相，進行等度洗脫；

流速：1.0～2.0 mL/min；

進樣量20～30 μL；

柱溫33～35℃；

檢測波長214 nm。

3.根據權利要求2所述的構建方法，其特征在于，所述色譜柱采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充物的反相色譜柱。

4.根據權利要求2所述的構建方法，其特征在于，所述(NH₄)₃PO₄溶液濃度為20～24 mM，pH為3.3～3.4。

5.根據權利要求1所述的構建方法，其特征在于，步驟S1中，所述臨床信息包括基本信息、疾病狀態指標和肝腎功能指標。