[發(fā)明專利]一種基于氟硼二吡咯結(jié)構(gòu)的Ⅰ型光敏劑及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN115043858A
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊清正;滕坤旭;牛麗亞
• 申請（專利權(quán)）人: 北京師范大學(xué)
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C09K11/06;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京正理專利代理有限公司 11257
• 代理人: 高東麗

本發(fā)明公開一種基于氟硼二吡咯結(jié)構(gòu)的Ⅰ型光敏劑，具有式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)，是氟硼二吡咯BODIPY類有機(jī)小分子染料，不含有重原子，具有良好的平面結(jié)構(gòu)，吸收光譜明顯紅移，在光療窗口內(nèi)具有很強(qiáng)的光捕獲能力。該光敏劑在光照條件下，可以過I型光動力途徑敏化氧氣生成超氧陰離子自由基，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并殺死癌細(xì)胞。且該光敏劑在正常氧濃度(21％O₂)下和乏氧(2％O₂)條件下都可以有效抑制腫瘤細(xì)胞，同時自身暗毒性很小，可以應(yīng)用于制備滅活腫瘤細(xì)胞的光動力藥物。另外，該光敏劑的合成方法簡單、原料易得、合成條件易于實現(xiàn)和控制，可大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及光動力治療技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一種基于氟硼二吡咯結(jié)構(gòu)的Ⅰ型光敏劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動力治療(PDT)由于其微創(chuàng)、低毒、高選擇性，受到越來越多的關(guān)注，被認(rèn)為是可能治療各種癌癥的有效手段。光動力治療的過程可以概括為：光敏劑在特定波長照射下從基態(tài)躍遷到激發(fā)單線態(tài)，然后通過系間竄越(ISC)到達(dá)激發(fā)三線態(tài)，進(jìn)一步通過和氧氣發(fā)生能量轉(zhuǎn)移或電子傳遞生成活性氧(ROS),活性氧通過和附近生物分子發(fā)生作用，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。光動力治療只要分為兩類：1)I型PDT是通過光敏劑和氧氣或底物發(fā)生電子轉(zhuǎn)移或質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成的各種自由基，如超氧陰離子自由基(O₂^-·)，羥基自由基(OH^·)以及過氧化物(O₂^2-)等；2)II型PDT是激發(fā)三線態(tài)的光敏劑直接和氧氣發(fā)生能量轉(zhuǎn)移生成單線態(tài)氧(¹O₂)。

在臨床治療過程中，對PDT效果起決定性作用的因素是光敏劑，傳統(tǒng)的光敏劑主要是卟啉及其衍生物，但是這類光敏劑存在光療窗口(600nm-800nm)吸收很弱、活性氧產(chǎn)率較低、暗毒性較大、氧氣濃度依賴嚴(yán)重等問題。近年來，作為卟啉家族的近親，氟硼二吡咯類(BODIPY)光敏劑得到了人們的廣泛關(guān)注，由于其摩爾消光系數(shù)大，光穩(wěn)定性和生物相容性好，以及修飾容易的特性，被認(rèn)為是未來最有可能用于臨床治療的一類化合物，所以，BODIPY類的光敏劑被不斷開發(fā)探究。最常用的策略是通過在BODIPY的母核結(jié)構(gòu)修飾重原子(溴、碘或某些重金屬)，利用重原子效應(yīng)增強(qiáng)ISC，使光敏劑在激發(fā)后能夠到達(dá)激發(fā)三重態(tài)，并和氧氣發(fā)生能量轉(zhuǎn)移生成¹O₂，但是重原子的引入往往會增加暗毒性，降低光穩(wěn)定性且增加成本。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，通過含有推拉電子基團(tuán)的正交結(jié)構(gòu)，利用自旋-軌道電荷轉(zhuǎn)移系間竄越機(jī)制可以設(shè)計得到不含重原子的BODIPY類光敏劑，但是這類光敏劑也存在很多的不足，例如吸收也很難到達(dá)光療窗口，活性氧生成效率不高且在乏氧實體瘤中效果受限。

目前為止，大多數(shù)的光敏劑是通過II型PDT機(jī)制生成¹O₂，但是由于實體瘤本身組織氧濃度比較低，II型光敏劑在生成¹O₂的同時會進(jìn)一步消耗組織氧，加劇乏氧，從而影響光敏劑生成活性氧的能力，臨床治療效果不理想。I型光敏劑可通過和氧氣發(fā)生電子轉(zhuǎn)移生成O₂^-·，并在超氧歧化酶的催化下生成高毒性的OH^·以及氧氣，對氧氣依賴程度很低，即使在乏氧環(huán)境中也能生成活性氧，被認(rèn)為是光動力治療克服腫瘤乏氧的一個有效方式。但是目前報道能夠通過I型機(jī)制生成活性氧的光敏劑非常稀少，通過I型機(jī)制生成活性氧的BODIPY類光敏劑至今為止還從未被開發(fā)出。因此提供一種不含重原子的I型氟硼二吡咯BODIPY類光敏劑具有非常重要的應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的在于提供一種基于氟硼二吡咯結(jié)構(gòu)的Ⅰ型光敏劑，該光敏劑不含有重原子，在光療窗口內(nèi)具有很強(qiáng)的光捕獲能力，可以通過I型光動力途徑敏化氧氣生成超氧陰離子自由基，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，殺死癌細(xì)胞。

本發(fā)明的另一個目的在于提供一種基于氟硼二吡咯結(jié)構(gòu)的Ⅰ型光敏劑的合成方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：