[發明專利]一種基于NQO1調控的嵌合體分子及其應用

有效

• 申請號: 202110254937.1
• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN113171467B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 汪銘;梁春菁
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/58;A61K38/05;A61K31/422;A61K31/427;A61P35/00;C07K5/062
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• 代理人: 佟林松

本發明涉及一種基于NQO1調控的嵌合體分子及其應用，該嵌合體分子由目標蛋白的配體、連接基團、E3連接酶的配體以及NQO1直接或間接調控的基團連接而成的化合物。本發明通過連入NQO1直接或間接調控的基團，組成了新型的PROTAC分子，其在NQO1表達水平較低的細胞中，無法降解靶蛋白；而在NQO1過表達時恢復降解蛋白的活性。因此，該嵌合體分子可以選擇性地在NQO1表達較多的腫瘤細胞中高效地降解蛋白，降低對正常細胞的毒副作用，具有潛在的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及生物化學技術領域，具體涉及一種基于NQO1調控的蛋白質降解靶向嵌合體分子及其應用。

背景技術

許多疾病的發生發展與蛋白質異常表達密切相關，如癌癥、神經退行性疾病等。所以實現疾病細胞中過表達蛋白的降解而不是直接抑制蛋白質活性是一種新的疾病治療策略。近年來，由Craig?M.Crew等人發展的蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)技術已成為一個新的蛋白質降解的技術。PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適柔性鏈將靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體連接，促使靶蛋白與E3泛素連接酶形成三元復合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統，實現靶蛋白的泛素化，最終導致靶蛋白被蛋白酶體降解。

不同于傳統的小分子藥物占據活性位點的模式，PROTAC可以通過降解整個蛋白來清除激酶的酶活及非酶活功能，所以PROTAC在克服耐藥性及“不可成藥”靶點方面具有巨大潛力。此外，PROTAC降解蛋白具有催化性，在引發靶蛋白泛素化后，即可從復合物中解離，并進入下一輪的催化循環，因此，PROTAC可以在非常低的計量下發揮作用。這種技術已經用于多種類型的蛋白降解，包括BRD4蛋白、CDK9蛋白以及EGFR蛋白等。

但是，PROTAC的催化特性導致蛋白不受控制的降解，從而引起全身的毒性問題，限制了PROTAC在臨床中的應用。為了使得PROTAC能夠特異性地在病變細胞中降解蛋白進而降低毒性，近期，通過光調控PROTAC分子降解蛋白的能力的文章相繼被報道，用于精準的調控蛋白的降解。但是由于光穿透組織的能力有限，無法在生物體中得到真正的應用。因此，發展更為合適的精準調控蛋白降解的方法是有必要的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于NQO1調控的蛋白質降解靶向嵌合體分子及其應用。該嵌合體分子能夠通過不同細胞中NQO1含量的差異實現細胞選擇性的靶蛋白降解，從而在腫瘤細胞中高效地降解蛋白，并且減少對正常細胞的毒副作用。

為此，本發明的第一方面提供了一種可響應NQO1的化合物，其為式I所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽：

X-L-Y-Z

式I：

其中，X為目標蛋白的配體，Y為E3連接酶的配體，L為連接X和Y的鏈，所述化合物響應NQO1的方式是以Z被取代為H的方式。

所述響應NQO1包括直接響應或間接響應；直接響應是指所述化合物與NQO1發生反應，從而使Z被取代為H；間接響應是指所述化合物與NQO1催化反應的產物(如ROS、氫醌)發生反應，從而使Z被取代為H。即，Z為當所述化合物響應NQO1時Z本身被取代為H的基團。

進一步，所述化合物中，Z的結構式為

或者，Z具有以下官能團：

進一步，所述化合物中，Y的結構式為：

其中，-NH-與L相連，Ph-與L相連，-O-與Z相連。

進一步，所述化合物的結構式為：

其中，X為目標蛋白的配體，L為鏈，所述化合物響應NQO1的方式是以Z被取代為H的方式。