[發明專利]苯并雜環取代的菲啶季銨鹽類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110254550.6
• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN112939964B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 馬淑濤;張楠;宋迪
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D401/04;A61K31/473;A61P31/04
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發明公開了苯并雜環取代的菲啶季銨鹽類衍生物及其制備方法和應用，具有如式(I)所示的結構：其中，R¹選自苯并雜環基、取代苯并雜環基、芳雜基；R²選自氫、烷基、環烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、羥基；X為鹵素或苯磺酸陰離子。本發明提供的衍生物與傳統3?甲氧基苯甲酰胺(3?MBA)母核結構完全不同，具有不同于3?MBA母核的理化性質，經過實驗表明，該類衍生物具有抑制FtsZ的作用，可以作為FtsZ抑制劑，還可以作為抑菌劑。

技術領域

本發明屬于新藥物化合物領域，涉及苯并雜環取代的菲啶季銨鹽類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

青霉素的發現是抗菌藥物發展史上的里程碑，第二次世界大戰期間，青霉素首次從實驗室走向臨床，拯救了無數人的生命，自此人類對于抗菌藥物的需求量日益增長。近年來隨著抗菌藥物的廣泛應用甚至濫用，無形中對細菌形成了一種“人工篩選”，導致細菌耐藥現象日益嚴重。患者和醫護工作者對藥敏試驗的不重視和客觀條件限制，更加重了這種現象，多藥耐藥菌的數量日益增加。因此，為了應對多藥耐藥菌的產生，改變抗菌藥物的設計思路，研發具有全新抗菌機制的抗菌藥物的任務迫在眉睫。

細絲溫度敏感蛋白Z(Filamentous temperature-sensitive protein Z,FtsZ)是一種具有GTP酶活性的原核細胞分裂蛋白，在多種細菌如大腸桿菌，枯草芽孢桿菌，結核桿菌等中廣泛存在且高度保守。FtsZ的功能與真核細胞中微管蛋白的功能相似，在細菌細胞分裂初期，FtsZ單體消耗GTP聚合形成原絲纖維，原絲在細胞中央聚合形成高度動態的Z環，后者的形成能夠招募并協調一系列的輔助蛋白形成裂體，Z環收縮引起細菌細胞膜內陷，隔膜關閉，最后細胞膜完全分離形成兩個完整的細胞，Z環分解。在細胞分裂過程中，Z環組裝形成的復合物是細胞分裂必需的支架，阻斷FtsZ蛋白的功能就能夠抑制細菌細胞的分裂，影響細胞的正常生理功能，最終裂解死亡。因此，研發抑制FtsZ蛋白功能的抗菌藥物具有十分重要的意義。

目前，據發明人研究了解，目前已報道的FtsZ抑制劑如PC190723具有優良的抗菌活性，該化合物由血根堿簡化而來，以3-甲氧基苯甲酰胺(3-MBA)作為母核結構，但其成藥性仍有不足。

發明內容

為了解決現有技術的不足，本發明的目的是提供苯并雜環取代的菲啶季銨鹽類衍生物及其制備方法和應用，該衍生物與傳統3-甲氧基苯甲酰胺(3-MBA)母核結構完全不同，具有不同于3-MBA母核的理化性質，經過實驗表明，該類衍生物具有抑制FtsZ的作用，可以作為FtsZ抑制劑，還可以作為抑菌劑。

為了實現上述目的，本發明的技術方案為：

第一方面，一種苯并雜環取代的菲啶季銨鹽類衍生物，具有如式(I)所示的結構：

其中，R¹選自苯并雜環基、取代苯并雜環基、芳雜基；R²選自氫、烷基、環烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、羥基；X為鹵素或苯磺酸陰離子。

本發明所述取代苯并雜環是指苯并雜環基含有一個或多個取代基，在一些實施例中，取代苯并雜環的取代基選自烷基、雜烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代烷基、取代烷氧基、取代氨基。所述烷基優選C原子數為1-8的直鏈或支鏈烷基或雜烷基、C原子數為3-8的環烷基。所述取代烷基為烷基中的一個或多個氫被鹵素取代，例如氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基等。所述取代烷氧基為烷氧基中的一個或多個氫被鹵素取代，例如一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。所述取代氨基為伯胺基中的一個或兩個氫被烷基或酰基取代。例如甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基等。