[發(fā)明專利]以吲哚氰綠衍生物為載體的配體及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110254041.3
• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN113004254B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李玉艷;王錦濤;李小芳;李玉鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué);宜昌市第一人民醫(yī)院（三峽大學(xué)人民醫(yī)院）
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07F5/00;A61K49/00;A61K49/10
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發(fā)明公開了一種以吲哚氰綠衍生物為載體的配體及其制備方法與應(yīng)用。當(dāng)該配體螯合順磁性金屬離子時，獲得NIR/MRI多模態(tài)造影劑，螯合放射性金屬離子時，獲得NIR/PET多模態(tài)造影劑，得到的造影劑可用于多種腫瘤，特別是肝癌的診斷；同時，水溶性好，毒性低，實(shí)現(xiàn)多種造影模態(tài)相互印證，豐富診斷信息，提高診斷精度，為臨床上腫瘤的早期診斷提供可行的新型造影劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于造影劑技術(shù)，具體涉及一種以吲哚氰綠衍生物為載體的配體及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝癌早期發(fā)病頗隱匿，無明顯的癥狀和體征。患者被確診肝癌時，往往分期較晚，預(yù)后差，5年生存率不高。因此發(fā)展一種有效可靠的診斷手段可以使得肝癌能夠被早期發(fā)現(xiàn)，早期治療以提高病患的存活率，在臨床上具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

作為非侵入性的檢測方式，各種分子影像技術(shù)迅速發(fā)展，在肝癌診斷和治療中發(fā)揮了非常重要的作用。但是，它們各有優(yōu)缺點(diǎn)，單一使用時不能完全滿足臨床診療的需要。核素成像(Nuclear Medicine Image，NMI)靈敏度高，但放射性的存在限制了它的使用。核磁共振成像(Magnetic Resonance Image,MRI)可以獲得腫瘤及周圍組織多方面的分子信息，早期診斷有優(yōu)勢，卻因?yàn)榇嬖趶?qiáng)磁場不能用于術(shù)中實(shí)時監(jiān)測。NIR造影可以診斷出微小病灶，但是穿透深度僅僅有10mm，不能發(fā)現(xiàn)深部的肝癌。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)要求腫瘤檢測具有高靈敏度和實(shí)時成像的特性，單一模態(tài)的造影劑難以滿足要求。多模態(tài)造影劑組合多種影像技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，顯著提高了腫瘤組織成像的特異性和圖像分辨率，成為分子影像的研究熱點(diǎn)

大多數(shù)造影劑缺乏靶向腫瘤的能力，在腫瘤診斷方面受到限制。腫瘤靶向性造影劑能夠在腫瘤組織進(jìn)行蓄積，從而增強(qiáng)腫瘤組織與正常組織的對比度，更為直觀的顯示腫瘤病灶區(qū)域。靶向作用可減少正常器官組織對造影劑的攝取，可減少用量并且增加安全性。因此，開發(fā)一種新型具有腫瘤靶向能力的造影劑對于肝癌的早期診斷具有重要意義。目前，臨床上使用的肝癌靶向造影劑僅有普美顯這一個品種。普美顯在正常肝細(xì)胞中攝取，而在肝癌細(xì)胞中不攝取，在肝癌部位暗成像，屬于隱形造影劑，成像效果并沒有滿足目前臨床的需求，我們急需陽性的靶向造影劑。

本世紀(jì)以來，近紅外造影劑吲哚箐綠(Indocyanine Green,ICG)成為臨床研究熱點(diǎn)，在術(shù)前病灶確定、前哨淋巴結(jié)探測、心腦血管和肝膽外科手術(shù)中廣泛使用。ICG近紅外顯像檢測的小肝癌，直徑甚至可達(dá)到1.5mm，有效增強(qiáng)了微小癌灶的發(fā)現(xiàn)和肝癌切除的完整性。但是，ICG在肝癌檢測中存在的最大挑戰(zhàn)，就是組織穿透性差，只能檢測位于10mm以上的肝癌，深部的腫瘤無法發(fā)現(xiàn)。MRI、PET穿透力強(qiáng)能夠檢測組織內(nèi)部的腫瘤，但缺乏肝癌特異性分子探針，近紅外造影劑ICG具有肝癌區(qū)域靶向的特點(diǎn)，但是只能觀察肝臟表面的腫瘤。探索MRI/NIR或PET/NIR多模態(tài)探針分子研究策略，將肝癌靶向性、組織穿透力兩方面的優(yōu)勢相結(jié)合，尋找敏感而高效的造影劑候選化合物以期實(shí)現(xiàn)肝癌的精準(zhǔn)定位，是解決肝癌患者長期生存率低，滿足臨床診療需求的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中靶向于肝癌的小分子配體的缺失，本申請?zhí)峁┝艘环N以吲哚氰綠衍生物為載體的配體及其制備方法與應(yīng)用。

技術(shù)方案：本申請所述的一種如式(1)所示的配體：

Ligand-Linker-NIR-Linker-Ligand

(1)

其中，