[發明專利]一種RGD/PTX@ZIF-90藥物傳遞系統及其制備方法

在審

• 申請號: 202110253832.4
• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN112999352A
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 葛飛;喬瑞;安浩;辛影;陶玉貴;楊凱;張偉偉;宋平;李婉珍;朱龍寶
• 申請（專利權）人: 安徽工程大學
• 主分類號: A61K47/22
• 分類號: A61K47/22;A61K47/18;A61K31/337;A61P35/00;A61K49/00
• 代理公司: 安徽知問律師事務所 34134
• 代理人: 金貝貝

本發明公開了一種RGD/PTX@ZIF?90藥物傳遞系統及其制備方法，屬于生物醫藥領域。上述藥物傳遞系統是在金屬有機骨架ZIF?90的基礎上，通過醛基和RGD的氨基之間的席夫堿反應相連接，并通過吸附作用包載PTX，整個過程無額外化學試劑的引入，更加安全環保。其制備方法簡單，將ZIF?90與RGD攪拌，得到RGD/ZIF?90，再將其與PTX一起攪拌，得到RGD/PTX@ZIF?90的復合材料。該藥物傳遞系統針對腫瘤細胞特異性地高表達α_vβ₃整合素受體和低pH的生理特性，能夠使RGD靶向腫瘤細胞且到達腫瘤細胞附近時ZIF?90的骨架會發生坍塌，從而將PTX集中的在腫瘤細胞附近釋放，提高了抗腫瘤活性并且可以降低藥物的副作用，具有抗腫瘤效果強，副作用少，穩定性高的優點。

技術領域

本發明屬于抗癌藥物傳遞系統領域，具體地，涉及RGD-紫杉醇-金屬有機骨架ZIF-90(RGD/PTX@ZIF-90)新型抗癌藥物傳遞系統及其制備方法。

背景技術

隨著社會發展人們生活方式的改變，癌癥已成為危害人類健康的主要疾病。如何有效控制和治療癌癥已成為亟待解決的重要公共衛生問題。盡管傳統的抗腫瘤藥物可以延長某些患者的壽命，但它們也面臨許多挑戰，例如半衰期短，生物利用度低，耐藥性高，非特異性分布以及難以跨越生理障礙等。

紫杉醇(PTX)是一種常見的抗腫瘤藥物，廣泛用于多種形式晚期和難治性癌癥的治療，是治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等的廣譜抗腫瘤藥物，并且療效顯著。然而紫杉醇的溶解性較差，現有臨床常用制劑的紫杉醇注射液是以聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇混合液作為溶劑的，但這種非水溶媒的使用會導致嚴重的過敏反應；此外，紫杉醇缺乏靶向性，極易引起嗜中性白血球減少癥、神經性疾病等全身性不良反應。它的低生物利用度和毒副作用極大地限制了其在醫學中的應用，因此需要借助高效安全的藥物傳遞系統。

近年來納米技術發展迅速，特別是新型納米材料的出現為許多重大疾病治療提供了新思路和新方法。在腫瘤治療方面納米藥物載展現出巨大潛力，受到了廣泛的關注，越來越多的納米藥物載體被用于各種腫瘤治療。如Lei Zhang等人使用納米介孔二氧化硅負載阿霉素用于治療肝癌；Yang Liu等人采用納米蛋白裝載紫杉醇用于治療肺癌。與傳統藥物遞送系統相比，納米藥物遞送系統因其尺寸、形狀、材料等特殊性質，可有效改善藥物的藥代動力學和藥效學性能，從而提高療效。傳統的納米藥物載體包括脂質體、聚合物納米顆粒、蛋白質納米顆粒、金屬納米顆粒等。但作為藥物載體這些載體仍存在穩定性欠佳、載藥量不高和生物相容性較差等缺點。金屬有機骨架(MOFs)是一類由金屬離子(或金屬簇)和有機配體組成的多孔材料，由于其具有特殊的周期性結構、高比表面積、高吸附性高孔隙率等特性，已經在吸附、電化學、催化等方面顯示了廣泛的應用前景。與傳統的納米藥物載體相比，MOFs具有多重優勢，如具有較高的載藥量；具有良好的生物降解性，避免了藥物載體累積所引起的毒副作用；運用修飾手段可使其帶有多種功能基團等。沸石咪唑酯骨架(ZIFs)結構與無機沸石相似，具有沸石和MOFs的優點，如超高表面積，永久性微孔，高結晶度和良好的穩定性。

RGD肽是精氨酸(Arg)、甘氨酸(Gly)和天冬氨酸(Asp)形成的三肽，多種亞型的整合素受體均能識別相同的核心氨基酸序列Arg-Gly-Asp(RGD)，因此RGD肽是整合素受體最重要的底物分子，是公認的具備較好靶向性的多肽，但是實際使用中，RGD肽需要通過連接分子與載體或者藥物進行連接，如公布號為CN111450252A公開的一種用于靶向堵塞腫瘤血管的藥物及其制備方法與應用，該藥物包括生物膜、MOFs、內源性蛋白以及靶向分子，其中RGD肽作為靶向分子中的一種，但RGD肽需要通過磷脂-聚乙二醇與藥物分子連接；如公布號為CN110368501A公開的一種RGD肽修飾的硼載藥體系及其制備和應用，該藥物中的RGD肽與硼納米片仍需要通過聚乙二醇來連接；如公布號為CN111068068A公開的一種RGD多肽-喜樹堿多肽藥物偶聯及其應用，該藥物是以RGD肽為靶向肽，喜樹堿為抗癌藥物，但是RCD與喜樹堿仍需要通過丁二酸干進行連接。這些方法都引入了外源有機試劑，進入人體后存在一定的負面影響，同時制備過程中引入有機試劑，也使得整個過程不太環保與安全。