[發明專利]一種吡啶并咪唑衍生物的綠色合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110253173.4
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN113149984B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 唐曉冬;吳銀容;李璐;文康梅;龐建新
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 趙崇楊

本發明公開了一種吡啶并咪唑衍生物的綠色合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。所述吡啶并咪唑衍生物的結構如式Ⅰ所示；其制備過程為：以R¹取代的3?吲哚乙酸化合物和R²、R³取代的吡啶并咪唑化合物為原料，采用銅催化劑，氧氣為氧化劑，以1,4?二氧六環、甲苯、DMA、DMSO、DMF、或NMP為溶劑，加熱反應，即可生成式Ⅰ所示吡啶并咪唑衍生物。本發明所述方法避免使用昂貴或復雜的催化劑；反應條件溫和、反應過程簡單，符合綠色化學理念；所述反應的后處理簡單，僅需簡單的萃取、濃縮和柱層析即可獲得高純度的吡啶并咪唑衍生物，是一種簡便的綠色合成方法，且所述吡啶并咪唑衍生物具有較好的抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，更具體地，涉及一種吡啶并咪唑衍生物的綠色合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

氧化反應是有機合成中重要的組成部分之一，大量高價碘鹽、重金屬鹽等氧化劑的使用給環境帶來了巨大的危害，因此，如何減少有高毒性強氧化劑的使用在有機合成中具有非常重要的作用。近年來，以氧氣作為氧化劑的有機合成反應已成為一個研究熱點。(Tang,X.；Wu,W.；Zeng,W.；Jiang,H.Acc.Chem.Res.2018,51,1092-1105)。與傳統的氧化劑相比，氧氣作為有機反應氧化劑具有綠色、安全、無毒、對環境友好等獨特的優勢，符合綠色化學的理念。

吡啶并咪唑衍生物是一類重要的氮雜環化合物，由于其化學性質多樣，且具有廣譜的生物活性，在醫藥、農業化學、材料等領域應用廣泛。另一方面，吡啶并咪唑衍生物廣泛存在于許多天然產物和有機合成化合物中，具有多種生物和藥理活性，但目前仍有許多未知的藥理特性等待探索(Ducray,R.；Simpson,I.；Jung,F.；Nissink,J.；Kenny,P.；Fitzek,M.；Walker,G.；Ward,L.；Hudson,K.Bioorg.Med.Chem.2011,21,4698-4701；Hwang,D.；Wang,J.；Li,W.；Miller,D.ACS Med.Chem.Lett.2015,6,481-485)。而且現有吡啶并咪唑衍生物的制備需要分多步進行，而且每一步反應均需要消耗大量有機溶劑、金屬催化劑等，存在反應條件復雜、副反應較多、產物分離困難等不足。因此，研究吡啶并咪唑衍生物的綠色合成及其應用在合成方法學和藥物化學的發展中具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中，吡啶并咪唑衍生物的制備需要分多步進行，而且每一步反應均需要消耗大量有機溶劑、金屬催化劑等，吡啶并咪唑衍生物反應條件復雜、副反應較多、產物分離困難等不足，提供一種吡啶并咪唑衍生物的綠色合成方法。本發明所述方法取代3-吲哚乙酸化合物和取代吡啶并咪唑化合物為原料，以醋酸銅為催化劑，以N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑，以氧氣為氧化劑進行反應，即可制備得到吡啶并咪唑衍生物；所述制備方法反應條件溫和，使用醋酸銅催化劑，避免了使用昂貴且復雜的催化劑，符合綠色化學理念。

本發明的上述目的是通過以下方案予以實現的：

一種吡啶并咪唑衍生物的綠色合成方法，所述吡啶并咪唑衍生物的結構如式Ⅰ所示：

其中R¹為氫、鹵素、烷基或烷氧基；R²為苯基、取代苯基、萘基或噻吩基；R³為氫、鹵素、烷基或烷氧基。

其制備過程為：以R¹取代的3-吲哚乙酸化合物和R²、R³取代吡啶并咪唑化合物為原料，采用銅催化劑，以1,4-二氧六環、甲苯、DMA、DMSO、DMF或NMP為溶劑，氧氣作為氧化劑，加熱反應，即可生成式Ⅰ所示吡啶并咪唑衍生物。