[發(fā)明專利]一種托法替布中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110253018.2
• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN112679508B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇旭;程進(jìn)榮;仲兆柏;賀紹杰;湯同洋;王路路
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司;連云港潤眾制藥有限公司;正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種托法替布中間體的制備方法，其特征在于，包括以式Ⅰ化合物為原料，反應(yīng)得到式Ⅱ化合物，反應(yīng)路線如下，

其中，反應(yīng)得到的式Ⅱ化合物中式Ⅱ-1化合物含量相對于式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物含量降低5倍及以上，式Ⅰ-1化合物和式Ⅱ-1化合物的結(jié)構(gòu)式分別為在控制式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物的含量0且≤1％的基礎(chǔ)上，進(jìn)行如下操作步驟：

101.將式Ⅰ化合物、四氫呋喃攪拌混合；

102.控制溫度30～55℃，緩慢滴加氫氧化鈉水溶液；

103.滴加完畢，控制溫度50～55℃，攪拌反應(yīng)；

104.待反應(yīng)完畢，降溫，加入純化水，攪拌后，靜置，分液，濃縮有機(jī)相后，得到粗品；

105.將粗品加入甲醇，升溫至60～65℃，攪拌；

106.加入純化水，降溫至0～10℃，攪拌析晶；

107.過濾，干燥，

其中，氫氧化鈉的加入量為式Ⅰ化合物的2倍重量以上，步驟105和106中，甲醇與水質(zhì)量比為1:6-10。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，控制式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物的含量≤0.2％。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟102中控制溫度為30～40℃，氫氧化鈉水溶液的質(zhì)量體積濃度為40～50％。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟103中攪拌反應(yīng)時間為3～6h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟105中甲醇與式Ⅰ化合物的質(zhì)量比為1:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟106中所述水與式Ⅰ化合物的質(zhì)量比為8:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟106中析晶時，控制析晶時間為4～6h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的制備方法，所述方法還進(jìn)一步包括以式Ⅱ化合物為原料，經(jīng)氫化反應(yīng)和成鹽反應(yīng)后，得到式Ⅲ化合物，反應(yīng)路線如下，

其特征在于，在控制式II化合物中的式I化合物殘留含量≤0.2％的基礎(chǔ)上，進(jìn)行如下操作步驟：

201.將式Ⅱ化合物、甲醇、鈀/碳攪拌混合；

202.通入氫氣，并控制罐內(nèi)氫氣壓力在0.7～0.8MPa；

203.控制溫度50～55℃，反應(yīng)；

204.待反應(yīng)完畢，過濾，濃縮濾液；

205.加入無水乙醇、鹽酸，控制溫度20～35℃，攪拌反應(yīng)；

206.待反應(yīng)完畢，過濾，收集濾餅，干燥。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，控制步驟201中式II化合物中的式I化合物殘留含量≤0.1％。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟201中鈀/碳為10％濕基鈀/碳，步驟203中控制溫度51～52℃，反應(yīng)2～4h。