[發明專利]一種托法替布中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110253018.2
• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN112679508B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: 蘇旭;程進榮;仲兆柏;賀紹杰;湯同洋;王路路
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司;連云港潤眾制藥有限公司;正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種托法替布中間體的制備方法，在由式Ⅰ化合物制備式Ⅱ化合物的過程中，通過對式Ⅰ化合物中對映異構體含量的控制、反應和精制條件的優化，尤其利用甲醇和水的混合溶劑進行析晶，在由式Ⅱ化合物制備式Ⅲ化合物的過程中，通過對式Ⅱ化合物中式Ⅰ化合物殘留含量的控制，以及對氫化反應中尤其是氫氣壓力的優化，使得本發明在保證高收率和高純度的基礎上，有效地控制了托法替布中間體的關鍵雜質含量，尤其是對映異構體雜質含量，并且操作簡單，適用于大規模的工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體而言涉及一種托法替布中間體的制備方法。

背景技術

枸櫞酸托法替布(Tofacitinib citrate)，又名枸櫞酸托法替尼，是口服有效的蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制劑，由美國Pfizer公司研發。2012年11月6日FDA批準其片劑上市，用于對氨甲喋呤治療應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎成年患者，對甲氨蝶呤或其他改善病情抗風濕藥（DMARD）的反應不足或耐受的活動性銀屑病關節炎的成年患者，以及對TNF阻滯劑反應不足或不耐受的中度至重度潰瘍性結腸炎的成年患者。截止目前，枸櫞酸托法替布已獲得全球80多個國家批準上市，于2017年3月10日獲得CFDA批準上市許可。其結構式如下：

。

目前，關于枸櫞酸托法替布的合成方法已有多篇文獻報道，但對雜質的控制，尤其是關鍵雜質中雜質1以及雜質2的控制的報道較少，其結構式分別如下：

（雜質1），

（雜質2）。

雜質1與枸櫞酸托法替布互為對映異構體，當反應原料中未對該雜質進行嚴格控制時，其后續步驟帶入的對映異構體雜質通過常規方法很難去除，而雜質2與枸櫞酸托法替布的結構也較為接近，在后處理過程中也不易去除，若在終產品處進行統一控制，由于雜質1、雜質2與終產品理化性質較為接近，除雜難度較大，大多需要經歷至少兩次的純化過程，終產品損失較大，操作也較為繁瑣；并且由于未在反應過程中進行雜質控制，隨著反應進行，雜質會不斷富集，導致后續反應的原子利用率較低，也不利于企業成本控制。

因此，現有技術為了有效控制終產品中雜質1和雜質2，需要通過手性方法預先控制該反應起始原料的光學純度，這導致對反應原料的質量標準的提高，也變相提高了成本。

如何在大規模的工業生產中簡單、有效地控制上述關鍵雜質，減少對反應原料的質量要 求，以進一步減少成本，仍是目前需要解決的問題。

發明內容

為解決現有技術中的上述問題，本發明提供一種托法替布中間體的制備方法，從減少雜質產生以及優化純化條件兩個角度，有效地在反應過程前期控制關鍵雜質含量，顯著降低了雜質在終產品中的富集。

一方面，本發明提供了一種托法替布中間體的制備方法，其包括式Ⅱ化合物的精制方法，具體包括將式Ⅱ化合物粗品在甲醇與水質量比為1 : 6-10的混合溶劑中于0-10℃析晶，式Ⅱ化合物的結構式為，式Ⅱ-1化合物的結構式為。

進一步地，所述式Ⅱ化合物的精制方法包括如下步驟：

105. 將式Ⅱ化合物粗品加入甲醇攪拌，升溫至60~65℃；

106. 加入純化水，降溫至0~10℃，攪拌析晶；

107. 過濾，干燥。

優選地，在步驟106中析晶時，控制析晶時間為2～10 h，優選為2～6 h，最優選為4～6 h。

進一步地，所述方法包括以式Ⅰ化合物為原料，于四氫呋喃和水的混合溶劑體系，控制溫度低于60℃，緩慢加入式Ⅰ化合物的2倍重量以上的氫氧化鈉，得到式Ⅱ化合物粗品，反應路線如下，