[發(fā)明專利]阿樸菲生物堿衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110246295.0
• 申請(qǐng)日: 2021-03-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113004201B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫建博;陳莉;萬(wàn)怡莉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D221/18
• 分類號(hào): C07D221/18;C07D491/06;A61P25/24;A61K31/473;A61K31/4741
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

本發(fā)明公開(kāi)了如式III所示的阿樸菲生物堿衍生物，R₁、R₂分別獨(dú)立的選自烷氧基、亞甲二氧基，R₃選自H、烷基，R₄獨(dú)立H、烷氧基，但R₃、R₄不能同時(shí)為H或R₁、R₂為亞甲二氧基，R₃不能為H，R₄不能為甲氧基。本發(fā)明的還公開(kāi)了式III所示的阿樸菲生物堿衍生物在制備治療抗抑郁藥物中的用途。藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明阿樸菲生物堿衍生物的抗抑郁藥效較佳，和氟西汀相比，具有更好的抗抑郁效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿樸菲生物堿衍生物及其制備方法，阿樸菲生物堿衍生物在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

抑郁癥是一種以持久的抑郁心境為主要臨床癥狀的一種精神障礙,臨床表現(xiàn)以情緒低落、焦慮、遲滯和繁多的軀體不適癥狀為主，對(duì)愉快事物的興趣丟失，有罪惡感或無(wú)價(jià)值感，甚至嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生自殺觀念和行為。有時(shí)還有一些伴隨癥狀,如精力減退、食欲改變、睡眠更多或更少、焦慮、注意力下降、躁動(dòng)等。抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。中樞去甲腎上腺素、羥色胺、多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量過(guò)低及其受體功能低下等都被認(rèn)為是引起抑郁癥的原因。

現(xiàn)有臨床抗抑郁藥存在如起效時(shí)間慢、應(yīng)答率低(50％-70％)、副作用(如戒斷效應(yīng)、消化道癥狀服用后可見(jiàn)口干、便秘、腹瀉)等缺點(diǎn)。

阿樸菲類生物堿屬于異喹啉類生物堿，是天然生物堿的一個(gè)重要類型，在自然界中廣泛分布并具有重要生物學(xué)活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種阿樸菲生物堿衍生物。

本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

如式III所示的阿樸菲生物堿衍生物，

其中，R₁、R₂分別獨(dú)立的選自烷氧基、亞甲二氧基(-OCH₂O-)，R₃選自H、烷基，R₄獨(dú)立H、烷氧基，但R₃、R₄不能同時(shí)為H或R₁、R₂為亞甲二氧基，R₃不能為H，R₄不能為甲氧基。

本發(fā)明所述的烷氧基選自C1～C5烷氧基，具體可以選自甲氧基、乙氧基、C3～C5的直鏈或支鏈烷氧基；本發(fā)明所述的烷基選自C1～C5烷基，具體可以選自甲基、乙基、C3～C5的直鏈或支鏈烷基。

具體的，本發(fā)明所述的阿樸菲生物堿衍生物選自以下化合物：

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式III所示的阿樸菲生物堿衍生物的制備方法，以式III-0所示的苯甲醛類化合物為原料，依次進(jìn)行Wittig反應(yīng)、Pictet-Spengler反應(yīng)、Heck反應(yīng)、鈀碳?xì)浣饷摫Ｗo(hù)得到目標(biāo)化合物；合成路線如下：

具體的，包括以下步驟：

步驟(i)、Wittig反應(yīng)：以式III-0所示的苯甲醛類化合物為原料，以無(wú)水二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在磷鹽和有機(jī)堿存在的情況下，冰浴反應(yīng)，得到式III-1所示的苯乙烯甲基醚類化合物；

步驟(ii)、以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，在K₂CO₃存在的情況下，式所示的苯乙胺類化合物和氯甲酸芐酯反應(yīng)，得到式III-2所示的氨基保護(hù)的苯乙胺類化合物；