[發明專利]阿樸菲生物堿衍生物及其制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 202110246295.0
• 申請日: 2021-03-05
• 公開（公告）號: CN113004201B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 孫建博;陳莉;萬怡莉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D221/18
• 分類號: C07D221/18;C07D491/06;A61P25/24;A61K31/473;A61K31/4741
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

1.如式III所示的阿樸菲生物堿衍生物，

其中，R₁、R₂分別獨立的選自甲氧基、亞甲二氧基，R₃選自H、甲基，R₄選自H、甲氧基，但R₃、R₄不能同時為H或R₁、R₂為亞甲二氧基，R₃不能為H，R₄不能為甲氧基。

2.阿樸菲生物堿衍生物，其特征在于：選自以下化合物：

3.一種權利要求1所述的阿樸菲生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：以式III-0所示的苯甲醛類化合物為原料，依次進行Wittig反應、Pictet-Spengler反應、Heck反應、鈀碳氫解脫保護得到目標化合物；合成路線如下：

4.根據權利要求3所述的阿樸菲生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

步驟(i)、Wittig反應：以式III-0所示的苯甲醛類化合物為原料，以無水二氯甲烷為反應溶劑，氮氣保護，在磷鹽和有機堿存在的情況下，冰浴反應，得到式III-1所示的苯乙烯甲基醚類化合物；

步驟(ii)、以二氯甲烷為反應溶劑，在K₂CO₃存在的情況下，式所示的苯乙胺類化合物和氯甲酸芐酯反應，得到式III-2所示的氨基保護的苯乙胺類化合物；

步驟(iii)、Pictet-Spengler反應：以乙腈為反應溶劑，氮氣保護，在三氟乙酸存在的條件下，式III-1所示的苯乙烯甲基醚類化合物與式III-2所示的氨基保護的苯乙胺類化合物通過Pictet-Spengler反應得到式III-3所示的芐基四氫異喹啉類化合物；

步驟(iv)、Heck反應：以DMA為反應溶劑，在Pd(OAc)₂、Xphos、Cs₂CO₃存在的情況下，氮氣保護，式III-3所示的芐基四氫異喹啉類化合物通過Heck反應得到式III-4所示的6位氨基保護的阿樸菲類生物堿；

步驟(v)、鈀碳氫解脫保護：以THF和甲醇的混合溶劑為反應溶劑，以10％Pd/C為催化劑，6位氨基保護的阿樸菲類生物堿在常溫下脫去保護基得到式III所示的阿樸菲類生物堿。

5.根據權利要求4所述的阿樸菲生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟(i)中，所述的苯甲醛類化合物和磷鹽的摩爾比為1:1.5～5；所述的苯甲醛類化合物和有機堿的摩爾比為1:1.5～5；所述的磷鹽為MeOCH₂PPh₃Cl；所述的有機堿為叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。

6.根據權利要求4所述的阿樸菲生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟(iii)中，所述的苯乙烯甲基醚類化合物和氨基保護的苯乙胺類化合物的摩爾比為1～1.5:1；所述的苯乙烯甲基醚類化合物和三氟乙酸的摩爾比為1:1～2.5，體系中三氟乙酸的濃度為0.15～0.3mol/L。

7.根據權利要求6所述的阿樸菲生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟(iii)中，所述的苯乙烯甲基醚類化合物和氨基保護的苯乙胺類化合物的摩爾比為1.1～1.5:1。

8.根據權利要求4所述的阿樸菲生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟(iv)中，所述的芐基四氫異喹啉類化合物和Pd(OAc)₂的摩爾比為1:0.05～0.2，所述的Pd(OAc)₂和Xphos的摩爾比為1:2，所述的芐基四氫異喹啉類化合物和Cs₂CO₃的摩爾比為1:1.5～2；

步驟(v)中，所述的混合溶劑為THF和甲醇按照體積比為1:2～1:4的混合溶劑；所述的10％Pd/C用量為6位氨基保護的阿樸菲類生物堿質量的5％～20％。